温故：PROVE研究证实了沙库巴曲缬沙坦逆转心脏重构
心脏重构会减弱心脏的泵血能力并导致临床预后差，因此在HFrEF的治疗方面，逆转心脏重构非常重要，它可以逆转心脏损害，改善临床结局。在欧洲心脏病学会年会 (ESC) 上，沙库巴曲缬沙坦PROVE-HF研究引起了参会专家的高度关注，PROVE-HF研究证实沙库巴曲缬沙坦不仅可以逆转心脏重构，而且发现生物标志物的下降与逆转心脏重构之间存在关联，且药物安全性、耐受性良好。
知新：EVALUATE-HF研究进一步证实沙库巴曲缬沙坦逆转心脏重构
在ESC上也公布了另外一项有关沙库巴曲缬沙坦逆转心脏重构的研究-EVALUATE-HF研究。这项研究是一项IV期，多中心，随机，双盲，阳性对照的研究，来证明沙库巴曲缬沙坦与依那普利相比对于心脏血管的重构以及心室-血管耦合的影响。
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背 景
与单纯的血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEi) 相比，血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂 (ARNI) 降低了射血分数降低的心衰 (HFrEF) 患者的心血管死亡和心衰住院率。然而，这些临床获益的病理生理机制尚不清楚，可能与ARNI改善中心血流动力学及心脏结构和功能相关。本研究观察与依那普利相比，ARNI对改善HFrEF患者的中心主动脉僵硬度、心脏重构及对心脏壁应力和损伤生物标志物的影响。
方 法
EVALUATE-HF入组标准：年龄≥50周岁，NYHA I-III级，LVEF≤40%的慢性心衰患者。患者按1 : 1比例被随机分为沙库巴曲缬沙坦组 (目标剂量200mg BID) 和依那普利组 (目标剂量10mg BID) 治疗12周，随后进行12周的开放标签治疗 (如图1)。主要终点为主动脉特征阻抗 (Zc) 从基线到第12周的组间差异。其他观察的结果包括从基线到第12周心脏生物标志物水平的变化，超声心动图检查心脏结构和功能的变化，以及使用KCCQ-12问卷评估的生活质量的变化。具体入排标准 (如表1)。
图1. 试验设计
表1. 试验纳入及排除标准
结 果
入选.8.17-.1.26，美国85个中心的464名患者，随机分配为沙库巴曲缬沙坦组和依那普利组，两组患者分别为231例和233例。整体人群的平均年龄为67.3+/-9.1岁, 平均EF值为34+/-10%，NT-proBNP中位值584 [IQR 244, 1467]；其中女性患者109例 (23.5%)，黑人115例 (24.8%)，NYHA II级313例 (67.4%)，之前使用过ACEI/ARB的患者391例 (84.3%)。
沙库巴曲缬沙坦治疗12周
可以改善心脏结构和功能异常
与依那普利相比沙库巴曲缬沙坦改善了12周时心脏结构和功能的超声心动图指标，包括：左室舒张末期容积指数 (-2.0mL/m2; 95%CI: -3.7, -0.3, P=0.02)、左室收缩末期容积指数 (-1.6mL/m2; 95%CI: -3.1, -0.03, P=0.045)、左房容积指数 (-2.8mL/m2; 95%CI: -4.0, -1.6, P<0.001) (图2)、二尖瓣E/e"比率 (-1.8; 95%CI: -2.8, -0.8, P=0.001) (图3)。
图2. 心脏结构的变化
但主要终点：从基线至12周时主动脉特征阻抗 (Zc) 的变化，组间无显着统计学差异 (-2.2 dyne×sec/cm5; 95%CI: -17.6, 13.2, P=0.78)。在12周时整体纵向应变 (GLS)、二尖瓣e"速度、LVEF和心室-血管耦合 (Ea/Ees) 组间无显着性差异 (图3)。
图3. 心脏功能的变化
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沙库巴曲缬沙坦治疗12周
可以降低心脏壁应力和损伤标志物
与依那普利组相比，沙库巴曲缬沙坦组治疗12周后NT-ProBNP、可溶性ST2和高敏肌钙蛋白的水平有较大程度的降低，沙库巴曲缬沙坦组尿环磷酸鸟苷/肌酐比值上升 (如图4)。
图4. 心脏生物标志物的变化
沙库巴曲缬沙坦治疗可以
提高患者生活质量，而且安全性良好
沙库巴曲缬沙坦组KCCQ总评分提高8.7分，依那普利组提高4.2分 (组间差异4.5分; 95%CI, 1.7-7.3分; P=0.002) (如图5)。在事后分析中发现，NT-ProBNP的变化与左室容积和生活质量的变化呈显着相关 (如图6)。
图5. KCCQ-12总评分的变化
图6. NT-proBNP变化与LVEDVI和KCCQ变化的相关性
安全性分析发现：高血钾、低血压、肾功能恶化等不良反应事件发生频率与PARADIGM-HF总体一致，两组间无统计学差异。另外，依那普利组确诊一例血管性水肿患者而沙库巴曲缬沙坦组未发现。
结 论
这项研究显示无论沙库巴曲缬沙坦还是依那普利都未改善主动脉阻抗的变化这个主要终点。导致这个结果可能是由于这项研究观察时间较短仅仅12周，并且这些患者心衰症状较轻，无急性心衰发作。因此，沙库巴曲缬沙坦对于HFrEF患者的临床获益可能与中心主动脉僵硬度的变化无关，但可能与心脏重构与心脏壁应力相关。与PROVE研究的发现一致，这项研究也显示了与依那普利相比沙库巴曲缬沙坦可改善左室结构和功能，提高患者生活质量。EVALUATE-HF将为沙库巴曲缬沙坦对HFrEF患者的确切临床获益提供重要的机理基础。
继往开来：多项研究共同夯实沙库巴曲缬沙坦的一线基础治疗地位
另一项研究前瞻性地比较沙库巴曲缬沙坦治疗前后的几种经胸超声心动图参数，来评估沙库巴曲缬沙坦早期逆转心脏重构的作用，结果显示患者左心室大小和心房容积在治疗6个月后显着降低。LVEF平均值上升，左心室整体纵向应变 (GLS) 相对下降。因此，沙库巴曲缬沙坦治疗与超声心动图显示的逆转心脏重构有关。
诺华全球首席医学官Marcia Kayath博士说：作为心衰治疗新纪元的开创者，为了实现对心衰患者的承诺，诺华主导了多项研究来更深入的探索在HFrEF患者中沙库巴曲缬沙坦对心脏结构和功能的影响。而EVALUATE研究和PROVE研究提供了非常重要的证据证实了沙库巴曲缬沙坦能逆转HFrEF导致的心脏重构，改善临床结局。
多项研究共同证实了沙库巴曲缬沙坦具有独特的双重调节机制，在抑制RAAS系统的同时增强利钠肽系统，并且能够有效改善心脏结构和功能、逆转心脏重构、改善生物标志物水平，降低心衰患者死亡及住院风险，提高患者生活质量。这些研究也进一步夯实沙库巴曲缬沙坦一线基础治疗地位，为心衰患者带来全面获益。
参考文献1. Desai A, et al. Effects of sacubitril-valsartan compared with enalapril on arterial hemodynamics and cardiac remodeling in patients with heart failure and reduced ejection fraction. Presented in ESC2. Goncalves AV, et al. Early reverse remodelling assessed by myocardial work after sacubitrilvalsartan therapy. Presented in ESC
MCC号EN61909127 有效期-09-03，资料过期，视同作废
【ESC速递】沙库巴曲缬沙坦获得逆转心脏重构重磅结果——夯实HFrEF一线基础治疗地位（下）
