研究背景
PARADIGM-HF研究提示沙库巴曲缬沙坦可以改善HFrEF患者的心衰住院率、心血管病死亡率，同时可以降低NT-proBNP等生物标志物，最终改善患者的临床终点事件。在ESC上，相继公布了两项有关沙库巴曲缬沙坦逆转HFrEF心脏重构的重磅结果——PROVE-HF研究及EVALUATE-HF研究。PROVE-HF研究证实沙库巴曲缬沙坦不仅可以逆转心脏重构，而且发现生物标志物的下降与逆转心脏重构之间存在关联，药物安全性、耐受性良好。而EVALUATE-HF研究证实与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦可以改善左心室的结构和功能。这些结果进一步支持沙库巴曲缬沙坦应作为HFrEF的一线基础治疗药物。
研究设计
PROVE-HF是一项随访52周、多中心、开放标签、单臂的研究（图一），旨在了解：（1）生物标志物与心脏重构、心血管结局、患者报告结局关联性，（2）探索与沙库巴曲缬沙坦治疗的潜在作用机制和效果相关的生物标志物浓度的短期和长期变化。在美国78个门诊中心，入选年龄≥18岁、NYHA分级II-IV级、过去6个月内LVEF≤40%、在标准的心衰治疗基础上未使用过沙库巴曲缬沙坦且符合适应症无禁忌症、1年内无血管性水肿或肿瘤病史、研究开始前持续2周服用稳定剂量袢利尿剂的HFrEF患者。纳入的患者将根据美国处方信息，起始使用沙库巴曲缬沙坦治疗并进行剂量滴定。主要终点事件包括NT-proBNP水平和心脏重构从基线到1年的相关性。次要终点事件为6个月时NT-proBNP水平与心脏重构的相关性，以及沙库巴曲缬沙坦对 PARADIGM-HF研究中未出现的患者类型，即新诊断的心衰或未使用过RAAS治疗、BNP（未住院<150pg/ml或住院＜100pg/ml）或NT-proBNP（未住院＜600pg/ml或住院＜400pg/ml）浓度低于PARADIGM-HF研究纳入标准、未达靶剂量（200mg bid），这三类特定患者的心脏重构的影响。
图一. 研究设计X=生命体征/事件(CV死亡、心衰住院、心衰恶化)、体格检查、血液检查、尿液检查、心衰症状评估、KCCQ-23评分。*标准心衰治疗贯穿整个研究过程。†在第45天，不进行KCCQ-23评分。在所有选定的中心，每个时间点均用蛋白酶抑制剂管收集样本。
图二. 纳入排除标准
研究结果
研究共纳入了794例患者。从基线到12个月，NT-proBNP水平的变化与心脏重构指标的变化存在明显的相关性（图三）。
图三.从基线到12个月NT-proBNP水平与心脏重构指标相关性就NT-proBNP而言，起始沙库巴曲缬沙坦治疗后即可观察到快速且显着的下降，从基线到14天时下降30%，到12个月时下降达37%（图四）。
图四. 从基线到12个月NT-proBNP水平变化从基线到6个月及12个月时，LVEF均显着改善，分别升高5.2%（95%CI, 4.8%-5.6%）和9.4%（95%CI, 8.8%-9.9%），12个月时25%的患者LVEF值升高13%以上；心脏重构指标，包括LVEDVi、LVESVi、LAVi、E/e"，从基线到6个月、12个月，都有不同程度的显着改善，所有P值＜0.001（图五）。
图五.从基线到6个月、12个月心脏重构指标变化
而各个亚组分析中，也显示了沙库巴曲缬沙坦良好的逆转心脏重构的作用，除标记外所有P值＜0.001（图六）。
图六（一）新诊断的心衰或
未使用过RAAS治疗亚组（N=118）
图六（二）BNP或NT-proBNP浓度低于
PARADIGM-HF研究纳入标准亚组（N=292）
图六（三）未达靶剂量亚组（N=278）
研究结论
本研究中显示，在接受沙库巴曲缬沙坦治疗的HFrEF患者当中，NT-proBNP的降低与心脏重构的逆转显着相关，而重构逆转的程度可能有助于解释沙库巴曲缬沙坦如何降低HFrEF患者的发病率和死亡率。沙库巴曲缬沙坦对生活质量、症状和一系列生物标志物的影响也正在进行分析中。
讨 论
心力衰竭（HF）是一种进行性、多因素、异质性的综合征，基于不同国家的指南，把HF分为射血分数降低的心衰（HFrEF）、射血分数保留的心衰（HFpEF）、射血分数中间值的心衰（HFmrEF）。但在实际工作中，EF数值准确性有赖于超声医生的经验丰富与否。无论EF值如何，神经体液系统激活、心肌纤维化、内皮功能障碍、心肌细胞损伤在HF中都可以见到。就神经体液系统而言，EF值高活性低，EF值低活性高。而心肌纤维化与左室重构有关。虽然神经调节抑制剂在治疗HFpEF中取得的成绩不如HFrEF，但近年来的研究显示它在HFpEF中也可能有一定作用，提示在随着EF值降低，该类药物的治疗效果越好，这也与神经体液的活性水平是一致的。所以不管是HFrEF还是HFpEF抑制神经体液的活性、逆转心脏重构是非常重要的治疗策略，仍是治疗心衰的最根本策略之一。根据沙库巴曲缬沙坦各项研究显示，该药物既能对脑啡肽酶系统、RAAS系统起到双重抑制作用，也能很好的逆转心脏重构，可以为心衰患者多方位保驾护航，作为心衰治疗的基石药物，最终改善心血管结局。
参考文献：
1. Januzzi J L, Butler J, Fombu E, et al. Rationale and methods ofthe Prospective Study of Biomarkers, Symptom Improvement, and Ventricular Remodeling During Sacubitril/Valsartan Therapy for Heart Failure (PROVE-HF)[J]. AmericanHeart Journal, , 199(11):130.
2. FilipposTriposkiadis, et al. The Continuous Heart Failure Spectrum: Moving Beyond an Ejection Fraction Classification. Eur Heart J. , 40(25):2155-2163.
3. Januzzi J presented in ESC
MCC号EN61909089有效期-09-03，资料过期，视同作废
【ESC速递】沙库巴曲缬沙坦获得逆转心脏重构重磅结果——夯实HFrEF一线基础治疗地位（上）
