复旦大学附属中山医院 曾昭冲、陈一兴
前言
随着诊断技术的提高以及早期筛查的普及，越来越多的肝癌患者在小肝癌或早期阶段的时候即被检出。这些患者往往能通过局部治疗手段如手术、射频消融（RFA）、介入治疗（TACE）等获得根治。随着医学影像技术的进步，放疗通过图像引导等手段，可以对肿瘤实施精确的照射，安全性提高。我们知道，肝脏属于并联器官，可以承受较小范围内的高剂量照射（热点），因此，对于肝癌患者，SBRT技术是一种合适的治疗手段。
1. 定义
立体定向放疗（SBRT）：利用影像设备采集肿瘤及周围正常组织的图像，在治疗计划系统的配合下，利用立体定向原理和技术，对人体内肿瘤实施精确定位，将窄束放射线聚集于肿瘤靶区，给予较大剂量照射，使肿瘤产生局灶性破坏，而正常组织受到的损伤降至最低程度。肝癌的立体定向放射治疗技术必须满足以下条件：有四维CT的影像设备引导或肿瘤追踪系统，非常精确的患者体位固定，放射治疗前的个体化图像校正，放射治疗射线能聚焦到肿瘤以及肿瘤之外的射线剂量梯度快速下降[1]。
早期肝癌的定义为：单个肿瘤最大径≤5cm，或多个病灶（小于3个）的最大径≤3cm，无血管侵犯，无肝外转移，肝功能Child Pugh A或B。值得一提的是，不是所有的小肝癌都属于早期肝癌，比如治疗后复发或残留的患者或者肝功能为Child Pugh C的患者，尽管肝内肿瘤情况符合早期肝癌，但不是早期肝癌，我们把这种情况定义为小肝癌[2-3]。
2. SBRT的治疗指征
对于早期肝癌或者小肝癌患者，SBRT是一种有效的治疗手段，尤其是那些手术或者射频消融困难的患者，以及拒绝上述治疗的患者。SBRT同样也可以用于手术或者射频消融后复发或者仍有残存的患者。此外，SBRT还可用于等待肝移植患者的衔接（bridge）治疗，以及肝内肿瘤碘油沉积不佳的巩固治疗。
3. 肝癌SBRT治疗的疗效
3.1 总生存率
SBRT是肝癌局部治疗中的一种非常有效的无创治疗手段。既往已有一些临床研究对肝癌SBRT治疗的疗效进行了报道，3年生存率54–70%[4-5]，对于早期肝癌患者，有一项研究报道其5年生存率可以达到64% [6]。当然，上述报道均是回顾性的研究，样本量也不大，还包括了很多无法手术切除的病例。表1总结了肝癌SBRT治疗的文献报道，选择治疗次数小于10次的文献。
密歇根大学医学中心的DanielR. Wahl等人在今年的JCO杂志发表研究结果，文中对224例不能手术的小肝癌患者进行分析，其中行射频消融的有161例，行SBRT的有63例。选择射频消融的患者，肿瘤直径大部分小于3-4cm，选择SBRT的主要原因是肿瘤靠近血管或者肠道，或射频消融难以有效定位，或射频消融后局部残留、复发。结果显示，射频消融和SBRT两者的1年、2年局部控制率分别为83.6%、80.2%和97.4%、83.8%，进一步亚组分析发现，如果肿瘤直径小于2cm，两者的局部控制率相似，但是，肿瘤直径大于2cm，则SBRT的局部控制率要远远优于射频消融（HR，3.35；95%CI，1.17-9.62，P=0.025）。尽管这是一项回顾性研究，但SBRT作为小肝癌一线治疗，提供了充分的依据，特别是肿瘤大于2cm的患者[7]。
为了排除其它预后因素的影响，Huang等人使用Cox回归模型分析了SBRT对肝癌患者总生存的影响，其中SBRT组36例，非SBRT组138例，HR=2.44，p=0.005。最后，作者将28例行SBRT患者与相同基线特征的未行SBRT的患者进行1：1的匹配，1年生存率分别为72.6%和42.1%，p=0.013，作者结论是，对于那些复发、无法手术切除的肝癌患者，SBRT可以明显延长其总生存期[8]。
表2中，我们比较了不同根治手段治疗小肝癌的生存结果。根治性治疗手段主要有肝移植、手术切除肿瘤、射频消融等，这些治疗手段目前均被权威的肝癌治疗指南所推荐（如米兰标准、巴塞罗那分期）[19]，5年生存率在50-80%之间，根据目前的文献报道[20]，SBRT的5年生存率与上述治疗手段相似。因此，SBRT可以作为无法行上述局部治疗或治疗失败后的一种替代治疗。
SBRT还可以作为肝癌患者等待肝移植前的一种衔接治疗。对于符合移植适应证的肝细胞肝癌患者，原位肝移植是最有效的治疗手段。但是，由于肝脏供体数量限制，许多患者在较长的肝源等待过程中，发生肿瘤进展，从而丧失最佳的肝移植治疗机会。因此，在肝源等待过程中，延缓肿瘤进展的衔接治疗非常重要。美国Rochester大学医学中心和密西根William Beaumont医院报道了18例移植前接受SBRT的肝癌患者，中位放疗剂量为50Gy/10次。没有严重的胃肠道不良反应和放射性肝炎发生[26]。在放疗后6.3个月的中位等待期内，12例患者成功的接受了肝切除或肝移植术，10名患者的病肝出现肿瘤病理性坏死。术后19.6个月的中位随访期中，所有患者均存活[27]。显示SBRT大分割放疗是肝癌患者等待肝移植前一种安全有效的衔接治疗，能够在移植前缩小或控制肿瘤，提高生存获益。肝癌肝移植前放疗，为等待期提供了有效的治疗措施，同时也缓解肝源压力，相似的报道还有很多，将越来越受到重视。
3.2 毒性反应
肝癌SBRT治疗的早期急性反应，最常见的是非特异性反应，比如乏力、纳差、恶心不适等。其他常见反应有轻度肝酶升高，白细胞下降、血小板下降等。上述毒副反应通常在放疗结束后逐步恢复，无需额外的治疗。比较严重的副反应为非经典型放射性肝损伤（Non-classic radiation-induced liver disease，RILD），表现为转氨酶超过正常最高值或治疗前水平的5倍，或Child-Pugh评分较放疗前升高2分。出现致死性的放射性肝损伤比较少见。在表3中，我们一共总结了15篇相关的文献报道，共有1063名患者接受SBRT治疗，其中出现5级放射性肝损伤（致命性）只有8例（0.8%），这些致死性的肝损伤往往与治疗时肝功能为Child-Pugh B有关。这也给我们警示，对于肝功能为Child-Pugh B的肝癌患者，进行SBRT治疗需要格外小心，尽量减少正常肝脏的照射剂量和照射体积。消化道反应也是SBRT常见的副反应，尤其是肿瘤与消化道（食管、胃、十二指肠、小肠、大肠等）紧靠。如表3所示，3级以上的消化道反应的发生率大约为1.4%。其他的一些副反应，比如肋骨骨折、胸腹壁疼痛、胆道狭窄、骨骼肌纤维化偶有发生。总之，肝癌患者接受SBRT总的副反应发生率很低，大多数为轻微反应。
4 照射剂量
4.1 肿瘤剂量
SBRT前提是给予肿瘤大剂量的照射，以达到毁损病灶的目的。关于剂量分割模式目前没有统一标准，一般总剂量在24-60Gy间，照射次数在3-10次。较高剂量的照射可以在一定程度上提高局部控制率并延长患者的总生存期。Jang等人将照射剂量分为>54Gy，45-54Gy，
4.2 正常肝的剂量限制
亚洲学者Su, Yoon、Jang等人指出，在给予30–60Gy/3-6Fx照射时，如果正常肝脏体积减去接受大于15Gy的肝体积大于700mL，3级以上的放射性肝损伤发生率很少[4,7,13]。法国Bibault报道，在给予40-50Gy/3Fx照射时，如果正常肝体积大于700ml，且V15
4.3胃肠道及其他危及器官的剂量限制
消化道出血是肝癌SBRT治疗最常见的非肝脏毒副反应。如果胃、十二指肠、小肠等消化道器官接受的剂量小于25Gy，其发生出血的概率大约在3%（4/132）[6]。在3次照射时，剂量大于24Gy的体积小于0.5ml，或者5次照射时，剂量大于27.5Gy的体积小于0.5ml，则消化道出血的发生率下降到1.6%[7]，消化道溃疡的发生率大约在3.9% (3/77) [9]。也有研究显示，3次分割照射时，胃接受的剂量，如果大于21Gy的体积小于5ml，或者十二指肠接受的剂量大于24Gy的体积小于0.5ml，消化道的毒性反应是非常轻微的（2级反应，3/75；4级反应，1/75）[14]。其它的研究显示，在肝癌SBRT治疗中，胃、大肠或小肠接受25Gy、24Gy、23Gy剂量的最大体积不超过5mL，36例患者中仅有1例患者出现持续性的胃溃疡[8]。如果肝脏肿瘤靠近消化道，则需要考虑如何确定消化道的剂量限制。此外，除了射线的作用，对伴有肝硬化的患者，本身即存在十二指肠出血的风险。截至目前，关于消化道毒性（溃疡、出血、穿孔等）的发生率比较少（见表3）。主要原因是对食道、胃、十二指肠、小肠的消化道剂量限制比较严格，比如，大部分研究对胃肠道的剂量限制为：1ml的体积接受的剂量
此外，目前没有关于肾脏、心脏、脊髓等放射性损伤的报道，主要原因是上述器官距离肿瘤较远，很容易将剂量限制在安全的范围内。如果肿瘤靠近肋骨，则肋骨的剂量限制应
5. 与其他治疗的联合
Jacob回顾性地分析了对于肿瘤直径大约3cm的肝癌患者，采用单独经肝动脉栓塞化疗（TACE）和TACE结合SBRT治疗，结果显示TACE结合SBRT的局部复发率显著下降，OS显著提高[32]。Honda等报道，对于肿瘤直径大于3cm的肝癌患者，采用TACE加SBRT治疗，其完全缓解率（CR）显著提高[33]。Paik等人报道，对于TACE治疗后残留的患者，进行SBRT的巩固治疗，其总生存率与TACE后完全缓解或者TACE后行根治性治疗的患者的总生存率接近[34]。因此，SBRT作为巩固治疗，可以明显地提高TACE的治疗效果。但是，目前没有报道，对于早期肝癌患者，在SBRT治疗之后，TACE辅助治疗是否能进一步提高疗效。
SBRT也可以作为肝癌患者手术切除或者射频消融后残留复发的一种挽救性治疗手段。但是，SBRT和索拉非尼联合应用，会增加毒性反应，而无临床获益[35]，因此，对于局部晚期肝癌患者，我们不推荐SBRT同步索拉非尼治疗，除非是进行临床研究。对于伴有活动性肝炎的患者，建议在规范化抗病毒治疗后，再行SBRT治疗。
6. SBRT治疗技术
6.1定位和靶区勾画
动态增强CT扫描是优先选择的定位技术，如果肿瘤不能在CT图像上清晰的显示，有必要将治疗前的磁共振图像与定位CT进行融合。4D-CT可用于监测呼吸运动的范围和轨迹，从而帮助内靶区（ITV）范围的确定。
在肝癌SBRT治疗中，GTV（可见肿瘤）、CTV（临床靶区）、ITV（内靶区）、PTV（计划靶区）均按照ICRU62报道进行定义[36]。尽管亚临床灶是肝癌患者普遍存在的现象[37]，但是在肝癌SBRT的计划设计中，通常无需外扩CTV，原因之一是靶区剂量的逐渐递减范围覆盖了肿瘤的亚临床灶。如果应用呼吸门控技术，ITV则是各个呼吸时相GTV的总和，PTV的外扩范围根据所采用的技术以及所在单位的实际情况确定。最后，对于危及器官，如肝脏、双侧肾脏、脊髓、胃十二指肠等，均需要准确勾画。
6.2 体位固定
患者的体位固定及器官运动管理是肝癌SBRT治疗的重要一环，目前临床上有多种体部定位摆位框架可用于患者的体位固定，它们通常和真空垫联合使用，其中有的框架还可以与腹部加压装置兼容[38-39]。呼吸运动以及治疗过程中肝脏位置的改变是值得关注的地方，需要在计划设计和实施时被充分考虑。
呼吸运动管理的技术主要有：主动呼吸控制（active breathing control，ABC）、腹部加压、呼吸门控（respiratory gating）、肿瘤实时追踪（real-time tumor tracking，RTTT）[40]。
ABC装置使用一个可调的肺活量计（由流量监控和阀门组成）来监测和控制呼吸。病人吸气并使肺体积达到预先设定的水平时关闭阀门，使呼吸处于静止状态15-20秒，在呼吸静止阶段对肿瘤实施照射。一般而言，SBRT治疗若使用ABC技术对呼吸进行干预，治疗实施起来速度会很快，而且与其他呼吸干预措施相比，运用ABC技术后肿瘤照射所需的PTV外放边界也是最小。但ABC技术也有它的局限性，它需要在治疗前对患者进行反复的呼吸训练，这一技术并不适合所有的患者，特别是那些肺功能差的患者。
腹部加压技术主要使用腹压板或腹压带在治疗前和每次治疗中对患者进行腹部加压来减少肝脏的呼吸运动幅度。该技术实施起来简单易行[41]。腹部加压时，腹部接受的压力越高，加压效果越好，同时加压部位建议选择在剑突下区域，通过上述措施可以最大程度减小肝脏的呼吸动度，一般可以控制在5mm以内[42]。但是，值得引起注意的是，腹部加压技术本身也存在一些不确定的因素，对治疗可能造成一定的影响[43]。
呼吸门控技术则是在呼吸周期的某个特定时相进行照射，这样可以尽量减少正常肝脏的不必要照射。虽然使用呼吸门控技术会延长治疗时间，但它可以用于无法耐受ABC技术的患者。
6.3 图像引导技术
随着多种集成影像放疗系统逐渐应用到放射治疗中，使得在治疗过程中可以利用图像引导技术，进行实时动态监测肿瘤位置和运动轨迹，从而达到精确照射，减少治疗误差[44]。对于肝癌SBRT治疗，目前能进行肿瘤实时追踪的设备主要有Vero和CyberKnife治疗系统[45]。由于肝脏肿瘤在普通CT或者X线透视下往往显示不清，通常会在靠近肿瘤的正常肝组织中植入金属标记物，通过追踪金属标记物的运动来替代对肿瘤的直接追踪。植入的金属标记物要尽可能地靠近肿瘤，这样可以达到减少残余误差的目的[46]。当然，植入的金属标记物也可以用来对肿瘤的呼吸运动[47]进行监测[48]。图像引导的放射治疗是实施肝癌SBRT治疗的基本要求，目前，很多放疗设备，包括CyberKnife、helical tomotherapy、VMAT等均可以满足要求[49]。
6.4 治疗计划的设计
在过去的十几年中，通过多种技术手段实现了肝癌的SBRT治疗。相比其他放疗方法（三维适形放疗、调强放疗等），SBRT的治疗计划要求肿瘤边缘具有非常快速的剂量跌落，同时肿瘤靶区具有高度适形性的剂量分布。此外，由于靶区体积通常比较小。剂量计算一般也需要使用较小的计算网格（通常是2mm）[1]。常规计划设计应使用5-9个共面或非共面照射野[50]。小尺寸的射线整束装置可以提高靶区剂量分布的适形度[1]。一些肝癌SBRT治疗计划的设计，建议在剂量计算时考虑组织不均匀性修正(RTOG1112)。此外，我们可以通过一些指标帮助评价治疗计划的质量，比如适形指数（conformity index，CI），R50%、D2cm、不均匀性指数等[1]。梯度指数（The gradient index，与R50%定义一致）可以反映剂量在PTV周边的剂量跌落速度，对于评估肿瘤邻近正常组织的剂量分布有十分重要的作用[51]。靶区的热点（Hot spots）作为实现高剂量梯度的代价，在临床上是可以接受的。
7. SBRT后的影像学变化
7.1 肿瘤
肝癌SBRT治疗后影像学上的主要变化是增强扫描时没有强化的病灶，既肿瘤没有活性，因此，采用EASL或mRECIST标准评估SBRT疗效要比RECIST标准更加可靠，因为前两者主要以强化病灶的变化为依据，而后者则以肿瘤大小的变化为依据[52]。影像学上有效率会随着随访时间的延长而不断增加，有些患者甚至在2年后肿瘤才完全没有活性或肿瘤消失[53]。
7.2 肝脏
接受SBRT治疗后，正常肝脏在增强CT上的变化可以分为3型。1型，在所有的增强时相上均表现为高密度；2型，在动脉相及静脉相表现为低密度；3型，在所有的增强时相上均表现为等密度[54-55]。对于1型患者（增强），其在CT上的表现往往会随着时间的改变而改变，且这些患者的肝功能分级往往是Child-Pugh A。对于3型患者（非增强），则肝功能为Child Pugh B级者占大多数[54-55]。值得一提的是，肝实质动脉相增强的现象会在放疗之后的6个月内逐渐出现，这也许会对治疗效果的精确评估造成一定的干扰，当然，这些增强区域在延迟相往往仍表现为持续强化，该特征可以帮助区别是SBRT的相关反应还是放疗后肿瘤残留或复发[56]。在治疗评估时，注意不要将肿瘤周围肝实质对射线的反应误认为是肿瘤复发。关于肝实质放射损伤的范围，在5次照射的前提下，如果是肝功能Child-PughA级的患者，对应的是30Gy的等剂量曲线范围[57-58]，如果肝功能为Child-PughB级，对应的是25Gy的等剂量曲线范围[59]，这可以帮助我们用于预测SBRT治疗后肝实质损伤的范围。
结论
总之，对于小肝癌患者，SBRT是一种安全、有效的治疗方式，具有较高的局部控制率和总生存率，同时副反应轻微，与手术或射频消融的有效率相似，值得进一步研究和推广。
参考文献
1、BenedictSH, Yenice KM, Followill D, et al. Stereotactic body radiation therapy: thereport of AAPM Task Group 101. Med Phys, ;37(8):4078-101.
2、Han KH,Kudo M, Ye SL, et al. Asian consensus workshop report: expert consensusguideline for the management of intermediate and advanced hepatocellularcarcinoma in Asia. Oncology. ;81(Suppl 1):158-164.
3、Yau T,Tang VY, Yao TJ, et al. Development of Hong Kong Liver Cancer staging system withtreatment stratification for patients with hepatocellular carcinoma.Gastroenterology. ;146:1691-1700.e3.
4、Yoon SM,Lim YS, Park MJ, et al. Stereotactic body radiation therapy as an alternativetreatment for small hepatocellular carcinoma. PLoS One. Nov8;8(11):e79854.
5、SanukiN, Takeda A, Oku Y, et al. Stereotactic body radiotherapy for smallhepatocellular carcinoma: A retrospective outcome analysis in 185 patients.Acta Oncol. ;53(3):399-404
6、Su TS,Liang P, Lu HZ, et al. Stereotactic body radiation therapy for small primary orrecurrent hepatocellular carcinoma in 132 Chinese patients. J Surg Oncol.;113(2):181-7
7、Wahl DR,Stenmark MH, Tao Y, et al. Outcomes after stereotacticbody radiotherapyor radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol. ;34(5):452-9
8、HuangWY, Jen YM, Lee MS, et al. Stereotactic body radiation therapy in recurrenthepatocellular carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys, , 84(2):355-361
9、HuertasA, Baumann AS, Saunier-Kubs F, et al. Stereotactic body radiation therapy as anablative treatment for inoperable hepatocellular carcinoma. Radiother Oncol.;115(2):211-6.
10、YamashitaH, Onishi H, Matsumoto Y, et al. Local effect of stereotactic body radiotherapyfor primary and metastatic liver tumors in 130 Japanese patients. Radiat Oncol.;9:112
11、Lo CH,Huang WY, Lee MS, et al. Stereotactic ablative radiotherapy for unresectablehepatocellular carcinoma patients who failed or were unsuitable fortransarterial chemoembolization. Eur J Gastroenterol Hepatol. ;26(3):345-52
12、TakedaA, Sanuki N, Eriguchi T, et al. Stereotactic ablative body radiotherapy forpreviously untreated solitary hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol Hepatol.;29(2):372-9.
13、Jang WI,Kim MS, Bae SH, et al. High-dose stereotactic body radiotherapy correlatesincreased local control and overall survival in patients with inoperablehepatocellular carcinoma. Radiat Oncol. ;8:250
14、BibaultJE, Dewas S, Vautravers-Dewas C, et al. Stereotactic body radiation therapy forhepatocellular carcinoma: prognostic factors of local control, overallsurvival, and toxicity. PLoS One. ;8(10):e77472
15、Park JH,Yoon SM, Lim YS, et al. Two-week schedule of hypofractionated radiotherapy as alocal salvage treatment for small hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol Hepatol.;28(10):1638-42
16、BujoldA, Massey CA, Kim JJ, et al. Sequential phase I and II trials of stereotacticbody radiotherapy for locally advanced hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol.;31(13):1631-9
17、IbarraRA, Rojas D, Snyder L, et al. Multicenter results of stereotactic bodyradiotherapy (SBRT) for non-resectable primary liver tumors. Acta Oncol. , 51(5):575-583.
18、Kwon JH,Bae SH, Kim JY, et al. Long-term effect of stereotactic body radiation therapyfor primary hepatocellular carcinoma ineligible for local ablation therapy orsurgical resection. Stereotactic radiotherapy for liver cancer. BMC Cancer, 10:475.
19、KoreanLiver Cancer Study Group (KLCSG) and National Cancer Center, Korea (NCC). KLCSG-NCCKorea Practice Guideline for the Management of Hepatocellular Carcinoma. Gutand Liver ;9(3):267-317
20、de LopeCR, Tremosini S, Forner A, et al. Management of HCC. J Hepatol. ;56(s1):S75-87.
21、Huang J,Yan L, Cheng Z, et al. A randomized trial comparing radiofrequency ablation andsurgical resection for HCC conforming to the Milan criteria. Ann Surg. ;252(6):903-12
22、Feng K,Yan J, Li X, et al. A randomized controlled trial of radiofrequency ablationand surgical resection in the treatment of small hepatocellular carcinoma.Hepatol. ;57(4):794-802
23、Guro H,Cho JY, Han HS, et al. Current status oflaparoscopic liver resection for hepatocellular carcinoma. Clin Mol Hepatol.;22:212-8
24、Lee DH,Lee JM, Lee JY, et al. Radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma as first-line treatment:long-term results and prognostic factors in 162 patients with cirrhosis. Radiology. ;270(3):900-9
25、MazzaferroV, Bhoori S, Sposito C, et al. Milan criteria in liver transplantation for hepatocellularcarcinoma: an evidence-based analysis of 15 years of experience. Liver Transpl.;17(s2):S44-57
26、Katz AW,Chawla S, Qu ZH, et al. Stereotactic hypofractionated radiation therapy as abridge to transplantation for hepatocellular carcinoma: clinical outcome andpathologic correlation. Int J Radiat Oncol Biol Phys ;83:895-900
27、O"ConnorJK, Trotter J, Davis GL, et al.Long-term outcomes ofstereotactic body radiation therapy in the treatment of hepatocellular canceras a bridge to transplantation. Liver Transpl. ;18(8):949-54
28、AndolinoDL, Johnson CS, Maluccio M, et al. Stereotactic body radiotherapy for primaryhepatocellular carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys .:81(4):e447-e453
29、Jung J,Yoon SM, Kim SY, et al. Radiation-induced liver disease after stereotactic bodyradiotherapy for small hepatocellular carcinoma: clinical and dose-volumetricparameters. Radiat Oncol. ;8:249
30、CulletonS, Jiang H, Haddad CR, et al. Outcomes following definitive stereotactic bodyradiotherapy for patients with Child-Pugh B or C hepatocellular carcinoma.Radiother Oncol. ;111(3):412-7
31、SawrieSM, Fiveash JB, Caudell JJ. Stereotactic body radiation therapy for livermetastases and primary hepatocellular carcinoma: normal tissue tolerances andtoxicity. Cancer Control. ;17(2):111-9
32、Jacob R,Turley F, Redden DT, et al. Adjuvant stereotactic body radiotherapy followingtransarterial chemoembolization in patients with non-resectable hepatocellularcarcinoma tumors of ≥ 3 cm. HPB (Oxford).;17(2):140-9
33、Honda Y,Kimura T, Aikata H, et al. Stereotactic body radiation therapy combined withtranscatheter arterial chemoembolization for small hepatocellular carcinoma. JGastroenterol Hepatol. ;28(3):530-6
34、Paik EK,Kim MS, Jang WI, et al. Benefits of stereotactic ablative radiotherapy combinedwith incomplete transcatheter arterial chemoembolization in hepatocellularcarcinoma. Radiat Oncol. ;11:22
35、BradeAM, Ng S, Brierley J, et al. Phase 1 trial of sorafenib and stereotactic body radiation therapy for hepatocellular carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. ;94(3):580-7
36、ICRU“Prescribing, recording and reporting photon beam therapy (supplement to ICRUReport No. 50),” ICRU Report No. 62, 1999.
37、Wang MH,Ji Y, Zeng ZC, et al. Impact factors for microinvasion in patients withhepatocellular carcinoma: possible application to the definition of clinicaltumor volume. Int J Radiat Oncol Biol Phys. ;76(2):467-76.
38、HansenAT, Petersen JB, Høyer M. Internal movement, set-up accuracy and margins forstereotactic body radiotherapy using a stereotactic body frame. Acta Oncol.;45(7):948-52.
39、Case RB,Sonke JJ, Moseley DJ, et al. Inter- and intrafractionvariability in liver position in non-breath-hold stereotactic body radiotherapy.Int J Radiat Oncol Biol Phys. ;75(1):302-8
40、EcclesC, Brock KK, Bissonnette JP, et al. Reproducibility of liverposition using active breathing coordinator for liver cancer radiotherapy. IntJ Radiat Oncol Biol Phys. ;64(3):751-9.
41、HeinzerlingJH, Anderson JF, PapiezL, et al. Four-dimensional computed tomography scananalysis of tumor and organ motion at varying levels of abdominal compressionduring stereotactic treatment of lung and liver. Int J Radiat Oncol Biol Phys.;70(5):1571-8.
42、Hu Y,Zhou YK, Zeng ZC, et al. 4D-CT scans reveal reduced magnitude of respiratoryliver motion achieved by different abdominal compression plate positions inpatients with intrahepatic tumors undergoing helical tomotherapy. Med Phys.; 43(7): 4335-41.
43、EcclesCL, Dawson LA, Moseley JL, et al. Interfraction liver shapevariability and impact on GTV position during liver stereotactic radiotherapyusing abdominal compression. Int J Radiat Oncol Biol Phys. ;80(3):938-46.
44、BrockKK. Imaging and image-guided radiation therapy in liver cancer. Semin Radiat Oncol.;21(4):247-55.
45、SothmannT, Blanck O, Poels K, et al. Real time tracking in liver SBRT: comparison ofCyberKnife and Vero by planning structure-based γ-evaluation anddose-area-histograms. Phys Med Biol. ;61(4):1677-91
46、WunderinkW, Méndez Romero A, Seppenwoolde Y, et al. Potentials and limitations ofguiding liver stereotactic body radiation therapy set-up on liver-implantedfiducial markers. Int J Radiat Oncol Biol Phys ;77(5):1573-83
47、Heinz C,Gerum S, Freislederer P, et al. Feasibility study on image guided patientpositioning for stereotactic body radiation therapy of liver malignanciesguided by liver motion. Radiat Oncol ;11(1):88
48、KitamuraK, Shirato H, Shimizu S, et al. Registration accuracy and possible migration ofinternal fiducial gold marker implanted in prostate and liver treated withreal-time tumor-tracking radiation therapy (RTRT). Radiother Oncol 2002;62(3):275-81.
49、Wang PM,Hsu WC, Chung NN et al. Feasibility of stereotactic body radiation therapy withvolumetric modulated arc therapy and high intensity photon beams forhepatocellular carcinoma patients. Radiat Oncol ;9:18.
50、Liu R,Buatti JM, Howes TL, et al. Optimal number of beams for stereotactic body radiotherapyof lung and liver lesions. Int J Radiat Oncol Biol Phys ;66(3): 906-12.
51、PaddickI,Lippitz B. A simple dose gradient measurement tool to complement the conformityindex. J Neurosurg ;105(s): 194-201.
52、PriceTR, Perkins SM, Sandrasegaran K, et al. Evaluation of response afterstereotactic body radiotherapy for hepatocellular carcinoma. Cancer :118(12);3191-3198.
53、SanukiN, Takeda A, Mizuno T, et al. Tumor response on CT following hypofractionatedstereotactic ablative body radiotherapy for small hypervascular hepatocellularcarcinoma with cirrhosis. Am J Roentgenol. ;201(6):W812-20
54、Sanuki-FujimotoN, Takeda A, Ohashi T, et al. CT evaluations of focal liver reactions followingstereotactic body radiotherapy for small hepatocellular carcinoma withcirrhosis: relationship between imaging appearance and baseline liver function.Br J Radiol. ;83(996):1063-71.
55、KimuraT, Takahashi S, Takahashi I, et al. The time course of dynamic computed tomographic appearance of radiation injury to the cirrhotic liver following stereotactic body radiationtherapy for hepatocellular carcinoma. PLoS One.;10(6):e0125231
56、Park MJ,Kim SY, Yoon SM, et al. Stereotactic body radiotherapy-induced arterialhypervascularity of non-tumorous hepatic parenchyma in patients withhepatocellular carcinoma: potential pitfalls in tumor response evaluation onmultiphase computed tomography. PLoS One. ;9(2):e90327.
57、SanukiN, Takeda A, Oku Y, et al. Threshold doses for focal liver reaction afterstereotactic ablative body radiation therapy for small hepatocellular carcinomadepend on liver function: evaluation on magnetic resonance imaging withGd-EOB-DTPA. Int J Radiat Oncol Biol Phys. ;88(2):306-11.
58、TakedaA, Oku Y, Sanuki N, et al. Dose volume histogram analysis of focal liverreaction in follow-up multiphasic CT following stereotactic body radiotherapyfor small hepatocellular carcinoma. Radiother Oncol. ;104(3):374-8
59、Jung J,Yoon SM, Cho B, et al. Hepatic reaction dose for parenchymal changes onGd-EOB-DTPA-enhanced magnetic resonance images after stereotactic bodyradiation therapy for hepatocellular carcinoma. J Med Imaging Radiat Oncol.;60:96-101
