解读肝癌的立体定向放疗亚太共识
复旦大学附属中山医院放疗科 曾昭冲 陈一兴
第七届亚洲太平洋地区肝癌会议（APPLE）在香港召开，APPLE的专家有从事肝癌的外科、介入科、放射治疗科、放射诊断和超声、病理学专家、肿瘤的药物治疗专家以及从事肝癌相关的基础研究。
年会设有各专业的分会场和专题，当时的放疗专题由笔者负责，主题是《小肝细胞肝癌的立体定向放疗共识》，与会专家对肝癌立体定向放疗（SBRT）文献进行仔细的审阅，并针对相关临床问题进行广泛的讨论，讨论内容包括SBRT的适应证、治疗效果、治疗相关毒性反应、处方剂量、治疗技术、影像学随访，并根据讨论结果形成共识，最后在APPLE的官方杂志《肝癌》（Liver Cancer）上发表。为了让读者更好理解共识的内容，应《中国医学论坛报》邀请，笔者对共识的主要内容，进行解读。相信该共识会引起肝癌治疗领域专家的兴趣，特别是放射肿瘤医生。
曾昭冲教授
区分小肝癌与早期肝癌的临床意义
早期肝细胞癌（简称肝癌）是单个肿瘤 ≤5 cm， 或多发肿瘤≤3个，其最大径 ≤3 cm，无肝外转移或血管侵犯，肝功能Child-Pugh A 或 B （如图1A） ；但肝内复发（如图1B）、肝功能Child-Pugh C（如图1C） 、或者大肝癌经过治疗缩小为小肝癌（如图1D），尽管其肝内病灶大小和个数都符合早期肝癌标准，但不应视为早期肝癌，我们将之归类为小肝癌。为此，小肝癌不一定属于早期肝癌，但早期肝癌应该是小肝癌。
早期肝癌的预后好，生存期长，小肝癌预后不如早期肝癌。
立体定向放疗及其需要的设备
利用影像设备采集肿瘤及周围正常组织的图像，在治疗计划系统的配合下，利用立体定向原理和技术，对人体内肿瘤实施精确定位，将窄束放射线聚集于肿瘤靶区，给予较大剂量照射，使肿瘤产生局灶性破坏，而正常组织受到的损伤降至最低程度。肝癌的立体定向放射治疗技术必须满足以下条件：有四维CT的影像设备引导或肿瘤追踪系统，非常精确的患者体位固定，放射治疗前的个体化图像校正，放射治疗射线能聚焦到肿瘤以及肿瘤之外的射线剂量梯度快速下降。
图像引导的放射治疗是实施肝癌SBRT治疗的基本要求，目前，很多放疗设备，包括CyberKnife、helical tomotherapy、VMAT等均可以满足要求。
SBRT治疗肝癌的指征
对于早期肝癌或者小肝癌患者，SBRT是一种有效的治疗手段，尤其是那些手术或者射频消融困难的患者，以及拒绝上述治疗的患者。SBRT同样也可以用于手术或者射频消融后复发或者仍有残存的患者。
我们可以归纳为4种类型：①初治的早期肝癌；②各种治疗后残留病灶；③肝内肿瘤所处的位置不好切除或射频消融；④患者不愿意接受手术、或因年龄大、或伴有内科疾病不能手术者；⑤此外，SBRT还可用于等待肝移植患者的衔接（bridge）治疗。
此部分内容，请详见“中国医学论坛报今日肿瘤”公众号“SBRT治疗肝癌的指证”文章。
SBRT治疗小肝癌的临床效果
SBRT是肝癌局部治疗中的一种非常有效的无创治疗手段。既往已有一些临床研究对肝癌SBRT治疗的疗效进行报道，3年生存率54存率效进，对于早期肝癌患者，有一项研究报道其5年生存率可以达到64%。当然，上述报道均是回顾性的研究，样本量也不大，还包括了很多无法手术切除的病例。
密歇根大学医学中心的Daniel R. Wahl等人在的JCO杂志发表研究结果，文中对224例不能手术的小肝癌患者进行分析，其中行射频消融的有161例，行SBRT的有63例。选择射频消融的患者，肿瘤直径大部分小于3-4cm，选择SBRT的主要原因是肿瘤靠近血管或者肠道，或射频消融难以有效定位，或射频消融后局部残留、复发。结果显示，射频消融和SBRT两者的1年、2年局部控制率分别为83.6%、80.2%和97.4%、83.8%，进一步亚组分析发现，如果肿瘤直径小于2cm，两者的局部控制率相似，但是，肿瘤直径大于2cm，则SBRT的局部控制率要远远优于射频消融（HR，3.35；95% CI，1.17-9.62，P=0.025）。尽管这是一项回顾性研究，但SBRT作为小肝癌一线治疗，提供了充分的依据，特别是肿瘤大于2cm的患者。
为了排除其他预后因素的影响，Huang等人使用Cox回归模型分析了SBRT对肝癌患者总生存的影响，其中SBRT组36例，非SBRT组138例，HR=2.44，p=0.005。最后，作者将28例行SBRT患者与相同基线特征的未行SBRT的患者进行1：1的匹配，1年生存率分别为72.6%和42.1%，p=0.013，作者结论是，对于那些复发、无法手术切除的肝癌患者，SBRT可以明显延长其总生存期。
我们比较了不同根治手段治疗小肝癌的生存结果，见表1。根治性治疗手段主要有肝移植、手术切除肿瘤、射频消融等，这些治疗手段目前均被权威的肝癌治疗指南所推荐（如米兰标准、巴塞罗那分期），5年生存率在50%~80%之间，根据目前的文献报道，SBRT的5年生存率与上述治疗手段相似。因此，SBRT可以作为无法行上述局部治疗或治疗失败后的一种替代治疗。
SBRT还可以作为肝癌患者等待肝移植前的一种衔接治疗。对于符合移植适应证的肝细胞肝癌患者，原位肝移植是最有效的治疗手段。但是，由于肝脏供体数量限制，许多患者在较长的肝源等待过程中，发生肿瘤进展，从而丧失最佳的肝移植治疗机会。因此，在肝源等待过程中，延缓肿瘤进展的衔接治疗非常重要。美国Rochester大学医学中心和密西根William Beaumont医院报道了18例移植前接受SBRT的肝癌患者，中位放疗剂量为50 Gy/10次。没有严重的胃肠道不良反应和放射性肝炎发生。在放疗后6.3个月的中位等待期内，12例患者成功的接受了肝切除或肝移植术，10名患者的病肝出现肿瘤病理性坏死。术后19.6个月的中位随访期中，所有患者均存活。显示SBRT大分割放疗是肝癌患者等待肝移植前一种安全有效的衔接治疗，能够在移植前缩小或控制肿瘤，提高生存获益。肝癌肝移植前放疗，为等待期提供了有效的治疗措施，同时也缓解肝源压力，相似的报道还有很多，将越来越受到重视。
SBRT治疗肝癌毒副反应
肝癌SBRT治疗的早期急性反应，最常见的是非特异性反应，比如乏力、纳差、恶心不适等。其他常见反应有轻度肝酶升高，白细胞下降、血小板下降等。上述毒副反应通常在放疗结束后逐步恢复，无需额外的治疗。比较严重的副反应为非经典型放射性肝损伤（Non-classic radiation-induced liver disease，RILD），表现为转氨酶超过正常最高值或治疗前水平的5倍，或Child-Pugh评分较放疗前升高2分。出现致死性的放射性肝损伤比较少见。
我们总结了15篇相关的文献报道，共有1063名患者接受SBRT治疗，其中出现5级放射性肝损伤（致命性）只有8例（0.8%），这些致死性的肝损伤往往与治疗时肝功能为Child-Pugh B有关。这也给我们警示，对于肝功能为Child-Pugh B的肝癌患者，进行SBRT治疗需要格外小心，尽量减少正常肝脏的照射剂量和照射体积。消化道反应也是SBRT常见的副反应，尤其是肿瘤与消化道（食管、胃、十二指肠、小肠、大肠等）紧靠。3级以上的消化道反应的发生率大约为1.4%。其他的一些副反应，比如肋骨骨折、胸腹壁疼痛、胆道狭窄、骨骼肌纤维化偶有发生。总之，肝癌患者接受SBRT总的副反应发生率很低，大多数为轻微反应。
如何确定SBRT的肿瘤剂量
SBRT前提是给予肿瘤大剂量的照射，以达到毁损病灶的目的。关于剂量分割模式目前没有统一标准，一般总剂量在24 Gy ~60 Gy间，照射次数在3~10次。较高剂量的照射可以在一定程度上提高局部控制率并延长患者的总生存期。Jang等人将照射剂量分为>54 Gy，45 Gy ~54 Gy，＜45 Gy三个梯度，照射次数均为3次，2年的局部控制率/总生存率分别为：100%/71%、78%/64%、64%/30%（P=0.009/P<0.001），多因素分析也显示SBRT的总照射剂量是独立的预后因素，相关性分析显示照射剂量同2年局部控制率和2年总OS率均存在线性相关（局控率：R=0.899，P=0.006；OS率：R=0.940，P=0 .002）。Wahl等报道采用中位生物等效剂量（BED）100Gy照射（α射（Gy用中），其1年和2年的生存率分别为97.4% 和83.8%。绝大部分肝癌SBRT治疗的BED10均大于80Gy。在临床实践中，采用何种剂量分割模式往往与以下因素有关：肿瘤大小，危及器官的耐受量，是否靠近消化道等。目前为止，还没有关于肝癌SBRT要求最低达到多少剂量的共识，需要在将来的研究中进一步明确。
接受SBRT的肝癌患者的影像学变化
影像学上有肿瘤和正常肝脏的变化。
肿瘤
肝癌SBRT治疗后影像学上的主要变化是增强扫描时没有强化的病灶，既肿瘤没有活性，因此，采用EASL或mRECIST标准评估SBRT疗效要比RECIST标准更加可靠，因为前两者主要以强化病灶的变化为依据，而后者则以肿瘤大小的变化为依据。影像学上有效率会随着随访时间的延长而不断增加，有些患者甚至在2年后肿瘤才完全没有活性或肿瘤消失。
肝脏
接受SBRT治疗后，正常肝脏在增强CT上的变化可以分为3型。1型，在所有的增强时相上均表现为高密度；2型，在动脉相及静脉相表现为低密度；3型，在所有的增强时相上均表现为等密度。
对于1型患者（增强），其在CT上的表现往往会随着时间的改变而改变，且这些患者的肝功能分级往往是Child-Pugh A。对于3型患者（非增强），则肝功能为Child Pugh B级者占大多数。
值得一提的是，肝实质动脉相增强的现象会在放疗之后的6个月内逐渐出现，这也许会对治疗效果的精确评估造成一定的干扰，当然，这些增强区域在延迟相往往仍表现为持续强化，该特征可以帮助区别是SBRT的相关反应还是放疗后肿瘤残留或复发。在治疗评估时，注意不要将肿瘤周围肝实质对射线的反应误认为是肿瘤复发。
关于肝实质放射损伤的范围，在5次照射的前提下，如果是肝功能Child-Pugh A级的患者，对应的是30 Gy的等剂量曲线范围，如果肝功能为Child-Pugh B级，对应的是25Gy的等剂量曲线范围，这可以帮助我们用于预测SBRT治疗后肝实质损伤的范围。
中国医学论坛报专访
《论坛报》：SBRT治疗小肝癌的优势有哪些？
曾昭冲教授：SBRT治疗小肝癌有创伤小（无创），费用低，肝功能不受影响，可以治疗特殊部位肿瘤（大血管旁、胆囊旁）等优势。同时，SBRT治疗肝脏肿瘤的最佳大小是2 cm ~5 cm，因此对于>2 cm的肿瘤，效果优于射频消融。
《论坛报》：Liver Cancer发表《SBRT治疗小肝癌共识》的意义？
曾昭冲教授： liver Cancer上发表的共识，推荐了SBRT治疗肝癌的指征和质控标准，中国医院和医生也可以参考这一共识来规范SBRT治疗小肝癌的临床实践。
《论坛报》：SBRT治疗小肝癌，目前在临床上的使用指征是什么？
曾昭冲教授：由于目前SBRT治疗小肝癌循证级别不高，大多数是回顾性研究。目前我们收治的患者多为不宜外科手术切除的患者，例如，肿瘤紧靠大血管或胆囊、高龄、伴有内科疾病、切缘复发等。这也是一个很大的患者群。
当然，我们也希望未来有更多高级别证据，使小肝癌患者能够有更多的治疗选择。
《论坛报》：在中国推行SBRT治疗肝癌规范的关键内容有哪些？
曾昭冲教授：SBRT治疗小肝癌的关键点，有以下三方面：首先是严格掌握治疗的适应证；第二是图像引导技术；第三是固定技术，避免呼吸运动的影响。目前SBRT技术还局限于肝癌病例数较多的大型、研究型医院，我们也希望通过每年1次的学习班，向更多有条件的医院推广。由于严格的图像引导技术运用以及质量控制评价指标，SBRT规范化治疗的推广是比较容易实施的。
