（如有异议，请参见最下方英文原文，Thanks！）
在引入临床试验结果前，先回顾依维莫司的作用机制：
AFINITOR作用机制（MOA）
AFINITOR®（依维莫司）靶向mTOR过度激活，在室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）的一个核心问题与结节性硬化症（TSC）。1
正常的TSC基因功能
SM1 / TSC2，hamartin / tuberin复合物，是由基因TSC1和TSC22产生的蛋白质复合物
在正常细胞中，TSC1 / TSC2复合物的功能是抑制mTOR，一种重要的细胞内信号分子3
通过抑制mTOR，TSC1 / TSC2复合物有助于控制细胞生长和增殖过程3
TSC基因功能的丧失
高达85％的TSC患者中，TSC1 / TSC2基因丢失或失活，导致mTOR3-5过度活化
结果是细胞生长失调和不受控制的细胞增殖，这可能导致遍布全身的错构瘤3,6
用AFINITOR治疗
过抑制mTOR，AFINITOR阻断TSC1 / TSC2基因丢失所致的作用，并减少细胞生长，增殖和血管生成1 *
mTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶标。
*如在体外和/或体内研究中观察到的。
AFINITOR是一种口服mTOR抑制剂，靶向SEGA与TSC的核心途径。1
关键点题
依维莫司加依西美坦与依维莫司或卡培他滨单药治疗内分泌治疗耐药的雌激素受体阳性晚期乳腺癌的临床疗效估计值是多少？
发现
这项针对309名患者的随机临床试验发现，依维莫司加依西美坦单独使用依维莫司可获得无进展生存期（PFS），并且数据PFS差异有利于卡培他滨优于联合治疗（注意基线参数和潜在信息检查之间的不平衡可能有助于用卡培他滨观察PFS结果）。组合方案未观察到新的安全性信号。
含义
依维莫司加依西美坦联合治疗与单独的依维莫司相比具有疗效益处，但联合治疗与单用卡培他滨之间的疗效差异仍不确定。
重要性
依维莫司加依西美坦和卡培他滨是晚期乳腺癌的二线治疗方案。
目的
对卫生当局的承诺，估计依维莫司加依西美坦与依维莫司或卡培他滨单药治疗雌激素受体阳性，人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的临床益处。
设计
开放标签，随机，2期试验治疗效果绝经后妇女晚期乳腺癌在非甾体芳香化酶抑制剂治疗期间取得了进展。
干预
患者随机分为3种治疗方案：（1）依维莫司（10 mg / d）加依西美坦（25 mg / d）;（2）单独的依维莫司（10mg / d）;（3）单独使用卡培他滨（1250 mg / m2，每天两次）。
主要成果和措施
依维莫司加依西美坦与单独依维莫司（主要目标）或单独使用卡培他滨（关键次要目标）的无进展生存期（PFS）的估计风险比（HR）。安全是次要目标。没有计划进行正式的统计比较。
结果
共有309名绝经后妇女入组，中位年龄为61岁（范围32-88岁）。其中104人接受依维莫司加依西美坦; 103，单独依维莫司; 102，单独使用卡培他滨。从随机化到分析截止（6月1日）的中位随访时间为37.6个月。对于依维莫司加依西美坦与单独的依维莫司的主要目标，估计的PFS HR为0.74（90％CI，0.57-0.97），依维莫司加依西美坦与单独的卡培他滨相比，估计HR为1.26（90％CI，0.96-1.66）。在治疗组之间，注意到潜在的信息检查，并使用分层多变量Cox回归模型来解释基线特征的不平衡;依维莫司加依西美坦与依维莫司（0.73; 90％CI，0.56-0.97）观察到一致的HR，但依维莫司加依西美坦与卡培他滨的HR接近1（1.15; 90％CI，0.86-1.52）。卡培他滨（74％; n = 75）与依维莫司加依西美坦（70％; n = 73）或单独的依维莫司（59％; n = 61）相比，3至4级不良事件更为频繁。依维莫司加依西美坦（36％; n = 37）与单用依维莫司（29％; n = 30）或卡培他滨（29％; n = 30）相比，严重不良事件更为频繁。
结论和相关性
这些研究结果表明依维莫司加依西美坦联合治疗与单用依维莫司相比具有PFS益处，并且他们支持在这种情况下继续使用该疗法。由于基线特征和潜在的信息检查之间的不平衡，应谨慎解释卡培他滨与依维莫司加依西美坦的数值PFS差异。
注册
ClinicalTrials.gov标识符：NCT01783444
介绍
在相位3 BOLERO-2的研究中，1，2和依维莫司加依西美坦显着改进中位无进展生存（PFS）与安慰剂加依西美坦（7.8 VS3.2个月，危险比（HR）0.45，95％CI，0.38-0.54）在激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性，晚期乳腺癌患者进行非甾体芳香酶抑制剂治疗的患者中，导致该组合的批准。1，2
当含有蒽环类化疗的患者失败时，卡培他滨用多西紫杉醇治疗，当紫杉烷类和含蒽环类化疗的化疗失败或未明确含蒽环类药物治疗的患者时，卡培他滨用于患者单药治疗。3，4在临床实践中的设置，卡培他滨通常给定为患者的雌激素受体（ER），其抗雌激素治疗中已取得进展阳性乳腺癌第一化疗剂。RIBBON-1研究报道卡培他滨的中位PFS为6.2个月。5一项小型2期研究显示，依维莫司单独有一些临床活动（中位数PFS为3.5个月）。6据我们所知，在临床实践环境中，单用依维莫司尚未与依维莫司加依西美坦进行评估。考虑到卡培他滨和依维莫司加依西美坦的不同安全性，它们是不同类别的治疗剂，并且可用于依维莫司单一疗法的有限数据，在随机临床环境中评估这些治疗是有必要的。
BOLERO-6旨在履行对美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的批准后监管承诺，以评估依维莫司加依西美坦与单用依维莫司或单独使用卡培他滨治疗ER阳性，HER2-患者的治疗效果。在使用非甾体芳香酶抑制剂治疗期间进展的阴性晚期乳腺癌。
方法研究设计与设置
BOLERO-6是一项开放性，第2阶段的随机临床试验，在18个国家的83个医疗中心进行（eTable 1 inSupplement 1）。综合试验方案和统计分析计划见补编2。患者于3月4日至11月24日期间入组。所有患者在入组前均提供书面知情同意书。学习行为遵循良好临床实践指南，当地法规和赫尔辛基宣言，并得到每个研究中心的机构审查委员会，独立伦理委员会和/或研究伦理委员会的批准。
参与者
患者为ER阳性，HER2阴性转移性或复发性乳腺癌的绝经后妇女，或不适合治疗性手术或放疗的局部晚期乳腺癌，其在用来曲唑或阿那曲唑治疗期间疾病复发或进展。根据实体瘤反应评估标准（RECIST，版本1.1）或骨病变（溶解或混合）和东部肿瘤协作组（ECOG）的表现状态0至2，患者需要具有可测量的疾病。接受超过1的患者先前的晚期乳腺癌化疗，先前使用依西美坦或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）或蛋白激酶B抑制剂，或已知对mTOR抑制剂，卡培他滨（或任何其成分）或氟尿嘧啶，被排除在外。eMethods提供了进一步的资格标准补编1。
程序
主要目的是估计依维莫司加依西美坦与依维莫司单独使用PFS的HR。主要终点是PFS，定义为由于任何原因从随机化到首次记录的进展或死亡的时间。关键的次要目标是估计依维莫司加依西美坦与卡培他滨的PFS的HR。其他次要终点包括总生存期（OS），总体反应率（ORR），临床受益率（CBR）和安全性。
根据RECIST 1.1版对肿瘤进行研究，在筛选时进行计算机断层扫描或磁共振成像，随机分组后每6周进行一次，直至疾病进展，失访，撤回同意或研究者决定。
根据不良事件（AE）频率评估安全性，根据CTCAE（不良事件的常用术语标准）4.0版评级。在接受最后一剂研究治疗后，对患者进行长达30天的安全性随访。在停止研究治疗后开始的第一种抗肿瘤治疗记录在患者的电子病例报告表中。
患者按1：1：1随机分组接受以下治疗之一：（1）口服依维莫司，10 mg / d（两片5 mg片剂）加口服依西美坦（25 mg / d）;（2）单用口服依维莫司（10 mg / d）;或（3）单独口服卡培他滨（1250mg / m2，每日两次，21天周期14天）。随机化按内脏疾病状态分层。随机化程序在补充1中的eMethods中有详细说明。
患者接受治疗直至疾病进展，不可接受的毒性作用，撤回同意或研究者决定。随机接受依维莫司加依西美坦治疗的患者因疾病进展以外的原因而停止治疗，可继续接受联合伴侣作为单药治疗。允许剂量调整（补充1中的eMethods ）。
统计分析
在所有随机患者中分析功效（完整分析集）。在接受1剂或更多剂量研究治疗的患者和1次或更多次基线后安全性评估（安全性设定）中分析安全性。
BOLERO-6试验旨在提供治疗效果的估计值，而无法对研究组之间进行统计学比较。使用内脏疾病状态分层的Cox回归模型来估计PFS和OS的HR。伴随90％CI的预先计划与样本量计算一致，该计算基于估计的精确度（HR的90％CI的宽度）（补充1中的eMethods ）;补充1中的eTables 4-5中提供了95％的CI。PFS和OS的其他分层多变量Cox回归模型在治疗时根据以下预后和基线协变量进行调整，其中观察到手臂之间的不平衡：基线处的仅骨损伤（是和否）;既往化疗使用（是和否）; ECOG表现状态（0对1-2）;涉及器官（2对1，≥3对1）;种族（白人与非白人）;年龄（<65vs≥65岁）。
使用Kaplan-Meier方法估计中位PFS和中位OS，并提供90％CI。PFS在最后一次充分的肿瘤评估之日被审查，原因如下：分析截止没有观察到PFS事件;失访;同意撤回;没有足够的评估;在2次或更多次缺失肿瘤评估后记录事件;开始新的抗癌疗法。如果分析截止没有观察到死亡或患者失访，则在最后一次接触之日对OS进行检查。使用Clopper-Pearson方法估计ORR和CBR，并提供90％CI。治疗失败的时间（TTF）定义为从随机化到进展的时间，由于协议偏差或行政问题或死亡以外的其他原因而停止治疗，
进行了临时PFS分析，以便在依西莫司加依西美坦疗效远远低于依西莫司的情况下提前终止依维莫司单药治疗组（补充1中的eMethods ）。对于此临时PFS分析，未调整置信区间。
结果
总共309名患者随机接受依维莫司加依西美坦（n = 104），单用依维莫司（n = 103）或单独使用卡培他滨（n = 102）（图1）。总体而言，患者年龄中位数为61岁（范围为32-88岁）。基线特征总结在补编1的 eTable 2中。卡培他滨组与依维莫司加依西美坦组和单独依维莫司组中较大比例的患者为白人（n = 91,89％vs n = 78,75％和n = 85,83％），年龄小于65岁（ n = 69,68％vs n = 65,63％和n = 64,62％），ECOG表现状态为0（n = 57,56％vs n = 54,52％和n = 48,47％） ，或仅有骨转移（n = 24,24％vs n = 13,13％和n = 16,16％），而卡培他滨组有较少患者有3个或更多转移部位（n = 45,44％） vs n = 52,50％和n = 47,46％）。
图1。
研究注册流程图
停止干预被定义为停止治疗的主要原因。AE表示不良事件。
a一些患者有多种原因导致研究排除。
从随机化到分析截止（6月1日）的中位随访时间为37.6个月。在分析截止时，依维莫司加依西美坦组（7％）和卡培他滨组（1％）中的1名患者正在进行治疗。依维莫司加依西美坦的中位暴露时间为27.5周，依维莫司为20.0周，卡培他滨为26.7周。组合组中依维莫司和依西美坦的中位相对剂量强度分别为0.92和1.00。单药治疗组中依维莫司和卡培他滨的中位相对剂量强度分别为0.98和0.78。
3个治疗组停止治疗的主要原因是疾病进展（n = 203,66％）和AE（n = 47,15％）（图1）。依维莫司加依西美坦（n = 73,70％）与单独的依维莫司（n = 66,64％）和卡培他滨（n = 64,63％）相比，疾病进展导致的停药更为频繁。单用依维莫司（n = 20,19％）和卡培他滨（n = 19,19％）与依维莫司加依西美坦（n = 8,8％）相比，AE导致的停药更为频繁。接受依维莫司加依西美坦的8名患者由于AE导致依维莫司停药，导致17％的患者（n = 18）报告AE导致组合手臂中1次或多次研究治疗中断。
依维莫司加依西美坦（n = 80）和依维莫司单独（n = 74）组之间有154次PFS事件。在初步分析中，依维莫司加依西美坦的中位PFS为8.4个月，单用依维莫司为6.8个月，相当于疾病进展或死亡风险降低26％（HR，0.74; 90％CI，0.57-0.97）（图2）。使用分层多变量Cox回归模型来解释患者特征的基线不平衡，并根据已知的预后因素进行调整;观察到一致的HR（0.73; 90％CI，0.56-0.97）。与依维莫司加依西美坦组相比，依维莫司组的检查更为频繁，特别是对于开始新的抗肿瘤治疗（n = 19,18％vs n = 9,9％）。考虑到停止治疗作为事件的所有原因的中位TTF，依维莫司加依西美坦治疗5.8个月，单用依维莫司治疗4.2个月（HR，0.66; 90％CI，0.52-0.84）。
图2。
依维莫司加依西美坦与单独的依维莫司单独和卡培他滨无进展生存的Kaplan-Meier曲线
CAP表示卡培他滨; EVE，everolimus;依普斯坦; HR，风险比。
依维莫司加依西美坦（n = 80）和卡培他滨（n = 68）之间共有148例PFS事件。依维莫司加依西美坦的中位PFS为8.4个月，卡培他滨为9.6个月（HR，1.26; 90％CI，0.96-1.66）（图2））。与依维莫司加依西美坦组相比，卡培他滨组的检查更为频繁（n = 34,33％vs n = 24,23％），特别是对于开始新的抗肿瘤治疗（n = 20,20％vs n = 9， 9％）。在因卡培他滨组开始抗肿瘤治疗而受到审查的患者中，65％因安全原因停止治疗（n = 13/20）。依维莫司加依西美坦的中位TTF为5.8个月，卡培他滨为6.2个月（HR，1.03; 90％CI，0.81-1.31）。PFS的分层多变量Cox回归模型根据预后因素和基线特征进行调整，观察到手臂之间的不平衡，使依维莫司加依西美坦与卡培他滨的HR接近1（HR，1.15; 90％CI，0.86-1.52）。
依维莫司加依西美坦的中位OS为23.1个月，单用依维莫司为29.3个月（HR，1.27; 90％CI，0.95-1.70），卡培他滨为25.6个月（HR，1.33; 90％CI，0.99-1.79）（图3））。根据预测因素和基线特征调整分层多变量Cox回归模型，观察到手臂之间的不平衡，依维莫司加依西美坦与依维莫司单独的HR为1.27（90％CI，0.94-1.70），依维莫司的HR接近1加依西美坦与卡培他滨（HR，1.19; 90％CI，0.88-1.62）。停止治疗后，接受依维莫司加依西美坦治疗的81例患者（78％）和单独使用依维莫司治疗的83例患者（81％）开始抗肿瘤治疗，卡培他滨是每组首次给予的最常见治疗方法（n = 20; 19％）每）。接受卡培他滨的81名患者（79％）也开始抗肿瘤治疗，依维莫司加依西美坦是最常见的治疗方法（n = 12,12％）（补充1中的 eTable 3））。ORR和CBR在补充1中的eTable 4中有详细说明。
图3。
依维莫司加依西美坦与单独的依维莫司和单用卡培他滨的总体生存率的Kaplan-Meier曲线
CAP表示卡培他滨; EVE，everolimus;依普斯坦;人力资源，风险比。
评估所有患者的安全性，并在补充1的eTable 6中详细说明剂量中断和减少。表中列出了所有等级和3至4级的AE，无论因果关系如何。最常见的全级AE是依维莫司加依西美坦（n = 51,49％）和单独依维莫司（n = 47,46％）和手掌 - 足底红斑感觉（PPE）综合征（n = 62,61％）的口腔炎卡培他滨和腹泻（n = 55,54％）。最常见的3至4级AE是贫血，依维莫司加依西美坦（n = 13,13％），单用依维莫司升高的γ-谷氨酰转移酶（n = 12,12％），以及卡培他滨的PPE综合征（n = 28， 27％）。无论因果关系如何，严重的AE都在补充1的 eTable 7中有详细说明;最常见的是依维莫司加依西美坦（n = 8,8％）的肺炎，单用依维莫司的肺炎和急性肾损伤（n = 4,4％）和卡培他滨的深静脉血栓形成（n = 4,4％） 。无论因果关系如何导致研究药物停药的AE在补充1中的eTable 8中有详细说明;最常见的是依维莫司加依西美坦（n = 3,3％）和单用依维莫司（n = 5,5％）和卡培他滨PPE综合征（n = 5,5％）的肺炎。
表。
不良事件无论因果关系a
不良事件 患者，编号（％） 依维莫司+ Exemestane（n = 104） 依维莫司（n = 103） 卡培他滨（n = 102） 任何等级 3-4级 任何等级 3-4级 任何等级 3-4级
缩写：AST，天冬氨酸氨基转移酶;γ-GGT，γ-谷氨酰转移酶; PPE，手掌足底红斑感觉。
a报告为3至4级不良事件，任何治疗组的发病率均高于5％。一些患者有不止一种不良事件。
总体而言，188名患者在研究期间死亡：依维莫司加依西美坦组71名，依维莫司组59名，卡培他滨组58名，疾病进展是每组中最常见的原因。这些死亡中有16例发生在治疗期间（治疗结束后≤30天）：依维莫司加依西美坦组9例，单独依维莫司组5例，卡培他滨组2例。疾病进展是依维莫司加依西美坦组死亡的最常见原因（n = 6）; AEs是单药治疗组中最常见的原因：急性肾损伤，心肺呼吸停止和呼吸衰竭-1事件 - 在依维莫司单药治疗组中;和卡培他滨单药治疗组中的脑血管意外和脓毒性休克1事件（补充1中的eTable 9 ）。
讨论
这是一项开放标签的第二阶段研究，旨在履行对美国FDA和EMA的批准后监管承诺。在ER阳性，HER2阴性晚期乳腺癌患者中，依维莫司加依西美坦的中位PFS为8.4个月（90％CI，6.6-9.7个月），与BOLERO-2研究（7.8个月）中报道的一致。1本研究中单用依维莫司的数量也长于数值（6.8个月; 90％CI，5.5-7.2个月），相当于疾病进展或死亡风险降低26％（HR，0.74; 90％CI） ，0.57-0.97）。单独使用依维莫司的PFS中位数在数值上比在小型2期研究（3.5个月; 95％CI，1.9-5.5个月）中报道的更长，6虽然仅在19名患者中观察到这种结果。
由于卡培他滨的结果与之前的卡培他滨研究（PFS范围，4.1-7.9个月）不一致，因此应谨慎解释有利于卡培他滨（中位数9.6个月; 90％CI，8.3-15.1个月）与依维莫司加依西美坦的数值PFS差异。5，7，8，9，10两组之间的PFS差异也可能归因于开放标签研究中的信息性审查以及预后因素和基线特征的不平衡。由于开始抗肿瘤治疗，接受卡培他滨（20％）比依维莫司加依西美坦（9％），更多患者被审查。这些患者可能与那些因其他原因而被审查的患者没有相同的PFS预后，因此可能会对PFS估计产生偏差。在依维莫司加依西美坦和卡培他滨（HR，1.03; 90％CI，0.81-1.31）之间发现TTF相似，支持在有利于卡培他滨组的PFS分析中进行信息性检查的假设。
使用依维莫司加依西美坦治疗的中位OS（23.1个月; 90％CI，19.5-28.0个月; 95％CI，18.9-29.5个月）与BOLERO-2研究不一致（31.0个月; 95％CI，28.0-34.6个月） ），11具有相似的中位随访时间（约4年）。由于本研究中样本量较小（n = 104，而BOLERO-2中n = 485）的随机效应不能排除。另一个影响因素可能是治疗中止后两项研究之间开始的抗肿瘤治疗的不同模式;然而，任何分析都受到两项研究中仅由患者发起的一线抗肿瘤治疗记录的限制。在BOLERO-2中，更多患者的ECOG表现状态为0，并且与本研究相比，有3个或更多转移部位的患者更少，尽管未发现这些因素对结果有影响。依维莫司加依西美坦的中位OS在数值上也比单用依维莫司短（29.3个月; 90％CI，24.3-31.8个月）和卡培他滨（25.6个月; 90％CI，23.8-33。本研究中4个月）。虽然没有明确的理由可以解释PFS和OS结果与依维莫司加依西美坦单独使用依维莫司之间的差异，但本研究中卡西他滨的中位OS与之前的卡培他滨研究（18.6-29.4个月）一致。5，7，8，9，10这些结果应，因为有在可能已影响基线特征的一些潜在的不平衡也谨慎解释。
关于安全性，AEs的发生率和由AE引起的治疗中死亡（即，在治疗结束后30天内发生的AE相关死亡）在3个治疗组之间是相当的。口腔炎和口腔溃疡的相关AE是更常见依维莫司加依西美坦和依维莫司比单独用卡培他滨，虽然口腔炎是一类效果1mTOR抑制剂，的12，13和依维莫司相关口腔炎已充分证明。2，12，14，15口腔炎的发生率和严重程度很可能会低于使用目前的做法，因为BOLERO-6之前SWISH研究的结果设计的，16这有助于在开始依维莫司治疗时开始使用地塞米松漱口水进行局部治疗。依维莫司加依西美坦的安全性是一致的，因此与BOLERO-2，1并且没有观察到新的安全性信号;该组合的整体利益风险状况保持不变。依维莫司与其他内分泌疗法相结合也证明了类似的安全性，没有新的安全信号。17，18，19，20在卡培他滨臂观察到PPE综合征的发生率与卡培他滨单一治疗的前研究一致。7，8，9，10
限制
这不是第3阶段的验证性研究，对结果的任何解释都必须考虑有限的样本量和开放标签设计。其他研究需要进行比较，比较内分泌治疗和靶向治疗组合与卡培他滨治疗ER阳性晚期乳腺癌，如正在进行的3期PEARL研究（NCT02028507）。
结论
HR阳性，HER2阴性晚期乳腺癌的治疗前景现在包括细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂和内分泌治疗组合。然而，随着一线内分泌治疗后内分泌药物的最佳顺序仍不确定，批准后研究继续提供有价值的见解。本研究的结果表明，mTOR抑制剂和内分泌治疗组合对于芳香酶抑制剂 - 难治性疾病仍然很重要。本研究中依维莫司加依西美坦的安全性和PFS与BOLERO-2一致，现在得到现实证据的支持。21，22，23本研究中使用卡培他滨的PFS与历史数据不一致，而实际数据也缺乏。依维莫司加依西美坦与卡培他滨的PFS和OS可能因有利于卡培他滨和信息性审查的基线失衡而混淆。因此，依维莫司加依西美坦在本研究中显示的未改变的益处 - 风险概况支持将该组合保留作为晚期乳腺癌患者的选择。
笔记补编1。
电子方法。研究设计和参与者，程序，样本量计算，中期分析
eTable 1. BOLERO-6招聘网站
eTable 2.基线患者人口统计学和疾病特征
eTable 3.治疗中止后开始的一线抗肿瘤治疗
eTable 4.根据当地调查员评估的功效分析（完整分析集）
eTable 5.根据当地调查员审查分析操作系统（完整分析集）
eTable 6.剂量中断和减少
eTable 7.严重不良事件（任何手臂发病率≥1.5％），无论因果关系如何
eTable 8.导致治疗中止的不良事件（任何手臂发病率≥1.5％），无论因果关系如何
eTable 9.死亡摘要
eReferences。
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补编2。
试验方案和统计分析计划
单击此处获取其他数据文件。（1.2M，pdf）
依维莫司加依西美坦 VS 依维莫司或卡培他滨单药治疗雌激素受体阳性 HER2阴性晚期乳腺癌-BOLERO-6随机临床试验
