文章来源
中华肝脏病杂志，,28（1）:21-23
作者：贾继东 侯金林 魏来 庄辉
DOI: 10. 3760/ cma. j.issn . 1007- 3418..01. 006
摘要
为进一步规范我国慢性乙肝的预防诊断和治疗，中华医学会感染学分会和肝病学分会发表了《慢性乙型肝炎防治指南(版）。本文介绍了本版指南在流行病学、自然史、预防、诊断和治疗方面的十大亮点。其最突出的变化是放宽了慢性乙型肝炎及肝硬化的抗病毒治疗适应证；进一步明确推荐高效低耐药的恩替卡韦、替诺福韦酯或丙酚替诺福韦；推荐高病毒载量的孕妇于妊娠中晚期开始服用替诺福韦酯或替比夫定以进一步提供母婴阻断率。
正文
慢性乙型肝炎是我国的常见病和多发病，严重危害人民健康。但是， 直到上世纪末， 并无针对乙型肝炎（乙肝）病毒的有效药物，在很长一段时间内，临床上只能采取主要针对肝功能指标异常的对症治疗。上世纪90年代中期干扰素用于治疗慢性乙肝，90年代末第一个口服抗乙肝病毒(HBV) 药物核昔（酸）类似物 (NAs) 拉米夫定 (LAM) 用于临床，此后阿德福韦酯(ADV) 、恩替卡韦(ETV)等相继上市 ；聚乙二醇化干扰素(Peg-IFN)被批准用于治疗慢性乙肝。为规范慢性乙肝的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和感染病学分会联合发布了首部《慢性乙型肝炎防治指南》［1] 。其最大的亮点是确立了“抗病毒治疗是关键”这一今天看来似乎是理所当然、但当时尚不为许多人接受的基本治疗原则。其最大的贡献是通过在指南编写过程中开展广泛的学术讨论，统一了肝病学和感染病学界的思想，加深了广大临床医生对抗乙肝病毒治疗重要性的认识。
《慢性乙型肝炎防治指南 ( 年版）》［2］保持了版指南核心理念和基本框架，更新或细化了部分内容。治疗药物增加了替比夫定(LdT)，提出了应尽可能优先选用高效低耐药的药物，但当时我国仅有ETV满足这一条件。《慢性乙型肝炎防治指南(更新版）》［3］做了较大的更新，治疗药物增加了替诺福韦酯 (TDF)，明确提出了优先选用高效低耐药的ETV和TDF作为一线治疗，并提出了在部分患者中追求临床治愈的概念。
《慢性乙型肝炎防治指南(版）》［4]，仍由两个分会组织国内肝炎领域里的基础、临床及预防医学专家， 根据国内外研究进展，对慢性乙肝的预防、诊断和治疗进行了重要更新。与版指南相比，推荐意见由22条增加到26条，参考文献也由181条增加到215条，其中引用中国大陆学者的文献由40篇左右（占20％多）提高到80篇左右（占近 40%），充分体现了我国大陆学者在慢性乙肝防治研究领域所取得巨大进步［5] 。概括起来， 版指南对以下10个方面进行了更新。
一、
对全球特别是我国的乙肝流行病学资料进行了更新
我国开展的4次乙肝血清流行病学调查，凸显了自1992年以来通过新生儿乙肝疫苗普种所取得的巨大成就。人群HBsAg阳性率由1992年的9.75%，下降到目前的5% ～6%，据此推算，我国 HBsAg阳性人数由约1. 2亿下降至约7000万。据全国乙肝血清流行病学调查，4岁以下儿童HBsAg阳性率降至0.32%，5~15岁以下降至0.94%，16~29岁降至4.38%。
二、
对乙肝预防部分的描述和推荐意见更详细
一是更强调新生儿出生后应在12h内注射首针乙肝疫苗；二是增加了对母亲HBsAg状态不详的低出生体质量儿的预防接种程序，即：出生后12h内注射首针乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白，并于满月龄时再按0、1、6个月的程序接种3针乙肝疫苗。这些推荐意见的依据是，新生儿首针乙肝疫苗接种的时间越早免疫成功率越高，而早产儿免疫应答能力低下，除了出生后12h注射首针乙肝疫苗外，一个月后还应再完成0、 1 、6个月的全程乙肝免疫注射。三是增加了鼓励乙肝筛查并接种乙肝疫苗的推荐意见。鼓励在不涉及入托、入学及入职的体检及医疗活动中检查乙肝感染标志物；建议在乙肝感染高危人群、孕妇、接受抗肿瘤治疗或免疫抑制剂治疗者、丙型肝炎病毒(HCV)或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者中检查乙肝标志物。对于乙肝表面抗体（抗－HBs)及乙肝核心抗体（抗－HBc)均阴性者，建议接种乙肝疫苗。这些措施既考虑到对HBsAg阳性者的入托、入学及就业平等权利的保护，也有助于人群乙肝的预防，并能及时发现、及时治疗漫性乙肝患者，以改善其预后。
三、
对自然史及临床诊断的描述更加详细
从免疫学角度，慢性乙肝感染自然史一般被分为免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活动期（曾有人称之为免疫逃逸期）。欧洲肝病学会的乙肝指南[6]从临床上将其分别称之为HBeAg阳性慢性HBV感染、HBeAg阳性慢性乙肝、HBeAg阴性慢性HBV感染及HBeAg阴性慢性乙肝。为了保持连续性，版指南基本沿用版指南的诊断名称，并同时说明了其免疫学分期。
为帮助临床医生正确区分其临床分期，还给出了不同分期的HBVDNA和/或HBsAg参考水平，即：慢性HBV携带状态(HBeAg阳性慢性HBV感染，免疫耐受期），通常HBV DNA>2x10⁷IU/ml、HBsAg>1x10⁴ IU/ml; HBeAg阳性慢性乙肝（免疫清除期），通常其HBV DNA>2 x 10⁴ IU/ml; 非活动 HBsAg携带状态 (HBeAg阴性慢性HBV感染，免疫控制期，HBV DNA<2000IU/ml、HBsAg< 1000 IU/ml; HBeAg 阴性慢性乙肝（再活动期，通常其 HBVDNA2000IU/ml。
四、
对肝硬化诊断部分的描述更具可操作性
版指南在肝脏病理学诊断部分列出了国内外常用的分级及分期标准，同时引用了我国学者提出的判断肝纤维化动态变化趋势的北京标准。肝纤维化无创诊断部分，也引用了我国大陆学者的最新研究成果。对于代偿期肝硬化，除肝脏病理学检查外，国内外尚无统一的诊断标准。为提高可操作性，本版指南描述了在没有肝活检病理组织学的清况下，尝试结合影像学、内镜、肝脏硬度、生化学（白蛋白及凝血酶原时间活动度或国际标准化比）及血液学（血小板）检查诊断肝硬化的标准。因其诊断效能尚有待进一步临床验证， 故未作为正式推荐意见列出。
五、
对抗病毒治疗适应证的范围进行了适当扩展
版指南列出的抗病毒治疗基本指征是HBV DNA升高及转氨酶超过2倍正常值上限。考虑到有关研究显示，即使HBVDNA和转氨酶水平轻度升高，其肝硬化、原发性肝细胞癌(HCC)等肝脏相关事件的发生率也会提高，而目前高效、低耐药抗乙肝病毒药物安全性良好且价格大幅度下降，版指南建议：只要HBV DNA阳性，转氨酶持续异常且排除其他原因所致者，即应开始抗病毒治疗。此外，对于转氨酶正常，但有HBV DNA活跃复制且有组织学或无创检查证据显示有中度以上炎症坏死或纤维化者，或有肝外表现者，以及年龄大于30岁且有肝硬化或HCC家族史者，也应开始抗病毒治疗。对于肝硬化患者的抗病毒治疗适应证也进一步放宽。对于代偿期肝硬化，只要能检测到HBV DNA即可开始抗病毒治疗；对于失代偿期肝硬化，只要HBsAg阳性就可开始抗病毒治疗。抗病毒治疗适应证的扩展与欧洲国家和美国指南积极治疗的理念更接近 [6-7] ，反映了从原来的只是“雪中送炭＂，将逐渐过渡到“锦上添花”。笔者理解，这是版指南的最大变化。
六、
抗病毒选择更强调高效低耐药的药物
版指南即明确推荐高效低耐药的ETV和TDF应作为一线药物优先选用。版指南更进一步，不仅建议初治患者应首选ETV、TDF或丙酚替诺福韦(TAF)，而且明确提出不应再选用抗病毒效力低、耐药性高的非一线药物。对于以前已经开始服非一线抗病毒药物治疗，建议换用一线药物，以达到更好的治疗效果。至此 ，我国指南推荐的一线药物已经和国际主要指南一致[6-8]。
七、
抗病毒治疗的疗程推荐意见基本同版指南
关于NAs的疗程，对于HBeAg阳性慢性乙肝，如治疗1年时发生HBV DNA 转阴、转氨酶复常及HBeAg血清学转换者，继续巩固治疗3年（每间隔6个月复查）不变者，可以考虑停药；对于HBeAg阴性慢性乙肝，则仍然推荐治疗到HBV DNA转阴、转氨酶复常及HBsAg消失（伴或不伴抗－HBs阳转）。关于Peg-IFN的疗程，强调应答指导治疗的概念，以避免无谓的治疗。对于HBeAg阳性慢性乙肝治疗半年时，如果HBV DNA下降幅度小于2 log ，或HBsAg水平仍大于20 000 IU / ml，则建议停药；达到应答标准者，基本疗程为48周，可以适当延长疗程，但不宜超过96周。对于HBeAg阴性慢性乙肝，如果治疗12周时，HBV DNA下降幅度小于2 log , 或HBsAg水平下降小于1 log，则建议停药；达到应答标准者，基本疗程48周，可适当延长疗程，但不宜超高96周。
八、
对育龄期及妊娠期妇女的抗病毒治疗意见更明确
对育龄期及孕期抗病毒治疗的描述更明细。对于有抗病毒治疗适应证的慢性乙肝患者，可以服用TDF；对于病毒载量高（HBV DNA>2x10⁵IU/ ml）的孕妇可在妊娠中晚期（第24至第28周）开始TDF或LdT抗病毒治疗；开始治疗前处于免疫耐受期者，可于产后或1至3个月后停药，开始治疗时即为活动性慢性乙肝患者，应继续用药；接受TDF治疗的母亲可以给婴儿哺乳。
九、
对其他特殊人群的抗病毒治疗推荐意见更具体
一是对儿童用药的选择更加明确，即1岁者，可选用普通干扰素；2岁者，可选用ETV或TDF；5岁者，可选用Peg - IFN；12岁者，可选用TAF。二是对肾功能不全或有肾功能损害高危因素者，优先选用ETV和TAF。三是推荐对HBsAg阳性的慢性丙型肝炎接受直接杭病毒药物(DAA )治疗时同时服用NAs，以预防HBV的激活，对于HBsAg阴性、抗－HBc阳性者，应密切监测可能出现的HBV激活。四是对急性、慢加急性及慢性肝衰竭、HCC、接受化疗或免疫抑制剂治疗及肝移植患者的抗病毒治疗推荐意见基本同版指南。
十、
关于慢性乙肝临床治愈的概念及新型标志物的描述
版指南保留了版指南提出的“临床治愈"的理念，即停止治疗后，HBsAg消失（伴或不伴抗－HBs 阳转）。同时，明确了我国学者提出关于“临床治愈＂的定义相当于欧美地区学者提出的 “功能性治愈 (functional cure)”[9]即停止治疗后仍保持HBsAg 阴性（伴或不伴抗－HBs 阳转）、HBV DNA检测不到、肝脏生物化学指标正常，肝组织明显改善。另外，对新型标志物如HBcrAg、抗－HBc定量及HBV RNA在慢性HBV感染的自然史分期、疗效预测及停药标准的应用方面也做了介绍，并指出尚需进一步研究。
参考文献
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