中国实用内科杂志
实至名归 用者为尚
来源：中国实用内科杂志
作者：盛秋菊，韩超，丁洋，窦晓光
作者单位：中国医科大学附属盛京医院
窦晓光，中国医科大学附属盛京医院感染科主任，教授、主任医师、博士研究生导师，兼任辽宁省传染病重点学科主任，辽宁省病毒性肝炎重点实验室主任。目前担任中华医学会肝脏病学会副主任委员，中华预防医学会感染控制委员会副主任委员，《中华肝脏病杂志》副总编辑，《中国实用内科杂志》副主编。主持及参加国家级和省市级科研课题10余项，获得省级科技进步二等奖4项、三等奖4项，发表学术论文200余篇。
慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）引起的慢性进展性疾病，如果没有得到及时有效的抗病毒治疗，疾病最终将进展为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌（HCC）而导致死亡。抗病毒治疗是治疗CHB最重要和最有效的方法。大量临床研究和临床实践证明，无论采用核苷（酸）类似物（NAs），还是聚乙二醇干扰素-α（Peg-IFN-α），通过长期有效的抗病毒治疗，清除或抑制HBV后，可以明显改善患者的肝脏生物化学指标，并使肝组织炎症和纤维化得到缓解或逆转，阻止和延缓疾病进展为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌，从而改善患者的长期预后，降低患者的病死率［1］。
自从1999年第一个NAs抗病毒药物问世以来，中华医学会感染病学分会和肝病学分会首先制定了我国CHB防治指南，并根据临床研究及新药问世，组织相关专家对指南进行不断地更新，以满足临床预防、诊断和治疗的需求。为了实现世界卫生组织提出的“2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁”的目标，两个学会于再次组织国内专家，以国内外CHB的基础、临床、预防研究进展为依据，结合现阶段我国的实际情况，更新形成了《慢性乙型肝炎防治指南（版）》［2］，为CHB的预防、诊断和治疗提供了重要依据。本文将结合CHB抗病毒治疗与疾病长期预后的关系，对版指南中抗病毒治疗目标、药物选择、治疗疗程及特殊人群治疗等方面进行解读。
1慢性乙型肝炎治疗目标
目前国际上关于CHB治疗的指南都指出，CHB抗病毒治疗的目标就是通过最大限度地长期抑制HBV复制或彻底清除病毒，阻止疾病进展，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善患者的生活质量，延长生存时间［3-4］。
鉴于目前临床上应用的药物还不能彻底清除病毒，指南中CHB治疗目标仍然是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生。同时鉴于目前应用的抗病毒药物，特别是Peg-IFN-α单药或与NAs联合应用，可以使部分患者乙型肝炎表面抗原（HBsAg）消失，达到临床治愈。因此，指南中给出了临床治愈（或功能性治愈）的标准，即停止治疗后患者仍保持HBsAg阴性（伴或不伴抗-HBs出现）、HBV DNA检测不到、肝脏生化指标正常。这些患者的长期预后较好，特别是HCC的发生率明显降低。因此，临床上对于丙氨酸转氨酶（ALT）明显升高或NAs长期治疗HBsAg处于低水平的患者，应该首选或联合Peg-IFN-α，希望他们能够达到临床治愈。当然，即使达到了临床治愈的患者，肝细胞核内共价闭合环状DNA（cccDNA）尚未被彻底清除，因此存在HBV再激活和发生HCC的风险，还应该定期监测，特别是应用免疫抑制剂的患者［5］。
2抗病毒治疗适应证选择
一般来讲，HBV感染的人群可以没有任何症状，包括肝脏生化学检测均在正常范围之内，但疾病却可以隐匿进展，以至于临床上首次就诊就已经是肝硬化，甚至HCC。因此，只要HBV DNA阳性就应该抗病毒治疗。然而，目前临床上应用的抗病毒药物的研究发现，只有肝炎发作时药物的疗效较好。因此，CHB患者抗病毒治疗时机选择主要根据ALT水平来确定，一般ALT＞正常值上限（ULN）2倍时，开始抗病毒治疗。鉴于目前一线NAs类药物恩替卡韦（ETV）和替诺福韦（TDF/TAF）的疗效及可及性，此次指南在抗病毒治疗时机上更加积极。对于CHB患者，推荐只要血清HBV DNA阳性、ALT持续异常（＞ULN）且排除其他原因所致者，即可抗病毒治疗。对于代偿期肝硬化患者，只要血清HBV DNA阳性（采用敏感检测方法）以及失代偿期肝硬化患者，只要HBsAg阳性均建议抗病毒治疗。此外，对于血清HBV DNA阳性但ALT正常的患者，只要有下列情况也建议抗病毒治疗，包括肝组织学显示显着炎症和（或）纤维化（G≥2，S≥2）；有乙肝肝硬化或乙肝肝癌家族史且年龄30岁以上；ALT持续正常但年龄＞30岁，建议无创肝纤维化评估或肝组织学检查，存在明显肝脏炎症或纤维化；有乙肝相关肝外表现的患者。
3药物选择与疗程
3.1药物选择对于CHB患者来说，如果需要抗病毒治疗，指南明确推荐选择强效低耐药（一线药物）NAs类药物（ETV，TDF/TAF）或Peg-IFN-α，而不再推荐应用非一线的NAs进行抗病毒治疗。经治或正在应用非一线NAs药物治疗的患者，建议换用一线药物，提高抗病毒疗效，同时进一步降低耐药风险。换药的策略可以参考《非一线NAs经治CHB治疗策略调整专家共识》进行调整［6］。例如正在应用阿德福韦（ADV）治疗的患者，可以换用ETV、TDF或TAF；应用拉米夫定（LAV）或替比夫定（LdT）治疗的患者，可以换用TDF、TAF或ETV；曾有LAV或LdT耐药的患者，应该换用TDF或TAF；曾有ADV耐药者则换用ETV、TDF或TAF；初始ADV联合LAV/LdT的患者，可以换用TDF或TAF继续治疗。
3.2治疗疗程目前CHB的抗病毒治疗仍然需要长期治疗，但并不是所有的患者都需要长期甚至终身治疗。指南对于CHB患者给出了具体的治疗时间，其中HBeAg阳性患者，如果应用ETV、TDF或TAF治疗，总疗程至少4年。治疗1年血清HBV DNA低于检测下限、HBeAg血清学转换且ALT复常后，一般再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）上述指标仍保持不变，可考虑停药，当然延长疗程可减少复发。如果应用Peg-IFN-α抗病毒治疗24周时，若HBsAg定量仍然＞20000 IU/mL，建议停用Peg-IFN-α治疗，改为NAs长期治疗。对于治疗有效的患者，疗程至少为48周，还可以根据病情需要延长疗程至96周。总的原则是越有效，越延长疗程，如果没有效，应该及早停药。对于HBeAg阴性患者来说，一般年龄相对较大，疾病相对较重，且停药复发率高。因此，应用ETV、TDF或TAF治疗的时间相对较长，建议治疗到HBV DNA检测不到且HBsAg消失才停药随访。如果应用Peg-IFN-α抗病毒，治疗12周进行疗效评价，若HBV DNA下降＜2lg IU/mL，或HBsAg定量下降＜1lg IU/mL，建议停用Peg-IFN-α治疗，改为NAs长期治疗。同样对于治疗有效的患者，疗程至少为48周，还可以根据病情需要延长疗程至96周。对于代偿期肝硬化患者，首选ETV、TDF或TAF长期治疗，停药前除了评价病毒和血清学指标外，肝硬化是否改善或逆转至关重要。也可以选择Peg-IFN-α治疗，特别是有HCC家族史的患者可以首选Peg-IFN-α治疗，但需密切监测相关副反应。而失代偿期肝硬化患者，则只能选择ETV、TDF或TAF长期治疗，值得注意的是，尽管HBV DNA检测不到，甚至HBsAg已经消失，但肝硬化很难逆转，仍然可以出现各种并发症，甚至死亡。
4特殊人群的治疗
临床上除了一般CHB或肝硬化患者，还有很多HBV感染的特殊人群，例如NAs经治病毒应答不佳或耐药的患者、儿童或孕妇、HBV/丙型肝炎病毒（HCV）或HBV/人类免疫缺陷病毒（HIV）重叠感染患者、合并肾病或肝移植的患者等等，这些特殊类型的患者比较复杂，治疗起来也比较困难，需要特别关注。
4.1应答不佳患者尽管目前临床上初治患者已经基本上都首选了一线NAs类药物，但仍然有相当一部分患者，特别是HBeAg阳性的患者，治疗48~96周后HBV DNA始终可以检测到［7］。针对这一新问题指南推荐应用ETV、TDF或TAF治疗48周后，若HBV DNA仍然＞2000 IU/mL，也需要调整治疗方案，建议换用另一种NAs或换用Peg-IFN-α继续治疗，也可以NAs间或和Peg-IFN-α联合治疗。对于乙肝肝硬化等进展期肝病患者，应用ETV、TDF或TAF治疗24周，若HBV DNA＞2000 IU/mL，建议换药或联合治疗。
4.2应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者所有接受化疗和免疫抑制剂治疗的患者，治疗前都应常规筛查HBsAg和抗-HBc。对于HBsAg阳性者，在开始免疫抑制剂及化疗药物前1周，或至少同时应用抗病毒治疗，优先选用ETV、TDF或TAF。对HBsAg阴性但抗-HBc阳性者，若使用B细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植，应预防使用抗病毒药物。处于免疫耐受和免疫控制状态的慢性HBV感染者，和BsAg阴性但抗HBc阳性需要应用NAs预防治疗者，一般在完成化疗或免疫抑制剂治疗结束后，应继续ETV、TDF或TAF治疗6~12个月以上。对于应用B细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植患者，在免疫抑制治疗结束至少18个月后方可考虑停用NAs。NAs停用后CHB可能复发，甚至病情恶化，因此停药后应随访至少12个月，期间每1~3月监测HBVDNA，根据DNA和ALT水平随时开始抗病毒治疗。
4.3HBV感染孕妇HBV母婴传播（MTCT）是导致慢性HBV感染的最主要原因，只有对感染HBV的育龄女性妊娠前、妊娠期及产后（包括其新生儿免疫预防）进行规范管理，才能最终实现完全阻断HBV母婴传播的目标。CHB准备妊娠患者，或妊娠期间诊断CHB者，如果有抗病毒指征，在充分沟通并权衡利弊后，可以使用TDF抗病毒治疗。抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，若使用TDF或LdT或LAV中，建议继续妊娠；若使用ADV或ETV，可继续妊娠，并换用TDF。若应用Peg-IFN-α治疗，建议向孕妇和家属充分告知风险，由其决定是否继续妊娠，若继续妊娠应换用TDF。对于HBV携带（免疫耐受期）孕妇，血清HBV DNA＞2×105 IU/mL，于妊娠第24～28周开始应用TDF或LdT抗病毒治疗。免疫耐受期孕妇建议于产后即刻或1～3个月停药，TDF在母乳中浓度极低，母乳喂养不是禁忌证。停药的产妇应至少每3个月检测ALT直至产后6个月，肝炎活动者随时启动抗病毒治疗。
4.4儿童患者一般来说儿童时期多处于免疫耐受期，不需要抗病毒治疗。但儿童一旦肝炎发作，无论采用NAs，还是Peg-IFN-α，疗效都明显高于成人［8］。因此，对于慢性HBV感染的儿童也应该定期监测ALT，肝炎发作后应该积极抗病毒治疗。目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于儿童患者治疗的药物包括普通IFN-α（≥1岁）、ETV（≥2岁）和TDF（≥2岁，且体重≥10 kg）。我国已批准TAF用于青少年（≥12岁，且体重≥35 kg），Peg-IFN-α-2a可应用于≥5岁CHB儿童。
4.5肾功能损害患者慢性肾病、肾功能不全或接受肾脏替代治疗的患者，可能为HBV相关肾病，也可能为独立的肾病。无论肾功能损伤是否与HBV感染有关，都应该积极抗病毒治疗。推荐ETV、TAF或LdT作为一线抗HBV治疗药物，尽可能避免应用ADV或TDF。同样对于存在肾脏损害高危风险的CHB患者，如合并高血压或糖尿病的患者，应用任何NAs抗病毒过程中均需监测肾功能变化，已应用ADV或TDF的患者发生肾脏或骨骼疾病，或存在高危风险时，应考虑改用ETV或TAF。
4.6HBV/HCV合并感染HCV/HBV合并感染者两种病毒间会相互干扰复制，一般情况下HCV会抑制HBV复制，使血清中HBV DNA检测不到。但HCV/HBV合并感染者应用直接抗病毒药物（DAA）治疗HCV时，随着HCV阴转可能出现HBV再激活的风险。因此，DAA治疗的同时需给予NAs治疗以预防HBV再激活，一般在DAA治疗结束2周后，可考虑停止NAs治疗。此外对于HBsAg（-）但抗-HBc（+）的人群，应用DAA期间也需密切监测肝功能，如ALT异常升高，应进一步检测HBsAg和HBV DNA定量，确定HBV再激活后应及时加用NAs抗HBV治疗。
4.7HBV/HIV合并感染对于HIV/HBV合并感染者应同时治疗两种病毒，选择对HIV和HBV均有效的抗病毒药物组合，至少包括两种抗HBV活性的药物，HAART方案核苷类药物选择推荐TDF或TAF+LAV或恩曲他滨（FTC）。对于HIV/HBV合并感染者不建议选择仅含有1种对HBV有活性的核苷类药物（TDF、LAV、ETV、LdT、ADV）的方案治疗CHB，以避免诱导HIV对核苷类药物耐药的产生。
4.8HBV相关肝衰竭对于肝衰竭的患者首选的治疗是肝移植，如果不能做肝移植或肝衰竭的早期，特别是相对年轻且没有肝硬化的患者，如果肝脏再生能力较强［甲胎蛋白（AFP）持续升高］，积极的抗病毒治疗会使一部分患者避免肝移植而临床好转。HBV相关急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭病死率高，只要HBsAg阳性就建议应用ETV、TAF或TDF抗病毒治疗。
4.9HBV相关的HCC在我国超过80%的HCC与HBV有关，经过NAs长期有效治疗后，可以阻止疾病进展为肝硬化，也会大大降低HCC的发生，且治疗越早，患者获益越大。对于一部分肝硬化的患者，有效的抗病毒治疗，特别是治疗后HBsAg明显降低的患者HCC的发生率也大大降低。HBV相关HCC患者，只要HBsAg阳性，推荐应用ETV、TDF或TAF抗病毒治疗。HBV DNA阳性的HCC患者接受抗HBV治疗后还可减少HCC术后的复发，提高总体生存率。如果手术前没有进行抗病毒治疗的，术后应该尽早应用ETV、TDF或TAF抗病毒治疗，无禁忌证患者也可应用Peg-IFN-α-2a。对于HBsAg阳性而HBV DNA阴性的HCC患者，接受肝脏切除、肝动脉化疗栓塞、放射治疗或全身化疗时，都可能会出现HBV再激活，建议使用ETV、TDF或TAF抗病毒治疗。
4.10HBV肝移植患者的治疗因HBV相关感染进行肝移植者，若HBsAg阳性，建议在肝移植前开始应用ETV、TDF或TAF抗病毒治疗；患者因HBV相关疾病（包括肝衰竭、HCC）进行肝移植时，应合理选用抗HBV方案，减少移植肝再感染HBV的风险。如移植前HBV DNA阴性，可在术前尽早使用ETV、TDF或TAF，预防HBV再激活治疗，术后无需加用乙肝免疫球蛋白（HBIG）；如移植前HBV DNA阳性，术前尽早使用强效低耐药的NAs以降低HBV DNA水平，术中无肝期应静脉注射HBIG，术后除了长期应用NAs，还应该联合应用低剂量HBIG持续半年至1年，此后再继续单用NAs。
总之，尽管抗病毒治疗已经走过了近20个年头，临床研究的证据在不断增加，药物的疗效强且不良反应小，但仍有一些尚待解决和需要进一步研究的问题［9］。指南中列举了如下问题有待进一步研究：发现和评价可用于鉴别慢性HBV感染自然史不同时期的新标志物；新的血清标志物如抗-HBc定量水平，在ALT正常患者治疗决策中的价值；新的血清标志在无创肝纤维化评估中的价值评价；肝纤维化无创诊断指标在启动治疗、评价疗效及预测长期转归中的价值；不同NAs长期治疗对肝硬化逆转及HCC发生率的影响；指导安全停用NAs的临床指标及生物学标志物；在初治或经治人群中，优化NAs联合干扰素治疗方案，提高CHB临床治愈率；研发以临床治愈为目标的创新药物，并评价和现有药物的协同、联合等作用；利用真实世界资料（例如长期随访队列或医疗、医保大数据库）评价已上市药物的安全性、疗效及成本效益比，为临床和公共卫生决策提供证据；创新组织管理模式，提高CHB发现率、诊断率及治疗率，降低乙肝相关死亡率。
参考文献（略）
中国实用内科杂志
实至名归
用 者为尚
专题笔谈│慢性乙型肝炎抗病毒治疗与疾病长期预后——慢性乙型肝炎防治指南（版）更新要点解读
