《Cureus》.11月14日在线发表美国美国得克萨斯州休斯顿市的.Scranton RA,Hsiao KY,Sadrameli SS等撰写的《立体定向放射外科计划中结合神经传导束的解剖和功能映射。Combinatorial Anatomic and Functional Neural Tract Mapping for StereotacticRadiosurgeryPlanning.》（doi: 10.7759/cureus.6161.）。
立体定向放射外科（SRS）治疗绝大多数脑转移瘤（BMs）是安全有效的。SRS越来越多地用于多个病变的同时治疗、复发的再治疗或新病变的后续治疗。虽然放射性损伤相对少见，但随着SRS治疗的应用增加，有必要开发评估的方法和减轻辐射诱发的神经毒副作用(mitigate radiation-induced neurologic toxicity)。影响放射性损伤发生的因素有多种，包括患者年龄、基因组变异、以往的治疗、剂量和接受过治疗的体积以及解剖位置。接近SRS治疗靶区的功能神经结构是SRS治疗的患者进行系统综合风险评估的关键因素。
作者开发出风险评估的方法:基于i)联合应用靶区病变的解剖定位，使用参考神经解剖学的/功能性成像图谱与患者特定的成像融合，ii)联合应用验证功能性磁共振成像(fMRI)和弥散张量成像磁共振成像 (DTI-MRI)来识别神经传导束。
作者发现，在丘脑/中脑交界处的乳腺癌转移瘤的患者中，参考图像分析显示被功能性弥散张量成像磁共振成像 (DTI-MRI)证实接近皮质脊髓束(CST)。皮质脊髓束(CST)的剂量-体积暴露可在制定最终治疗计划时加以估计和考虑。
作者认为，将治疗前MR成像与神经解剖学/功能性参考磁共振成像相结合，并结合功能磁共振成像或弥散张量成像磁共振成像进行后续验证，可能是一种有价值的方法来筛选单个SRS患者的神经风险。将这一方法应用于更大范围的研究可以进一步了解大范围神经结构的剂量耐受。
引言
立体定向放射外科治疗(SRS)已被证明是许多脑部病变的一种安全有效的治疗方法，已成为脑转移瘤最常见的治疗的方案。SRS的挑战在于，如何在将将治疗剂量照射到预定靶区的同时，对周围结构的毒副作用最小化。影响毒副作用风险的因素，必须是在制定治疗计划时考虑到，包括分割、边缘剂量、剂量体积、患者年龄和特定神经结构的内在辐射耐受性。因此,可提供周围神经解剖风险评估的技术可能在SRS的治疗计划和避免神经学并发症发生方面非常有用。
最常被评估的神经结构的放射性毒副作用包括视神经器官、耳蜗(针对内听道病变)和脑干。这些结构可在常规磁共振(MR)成像和常规分割（segmental）剂量的风险评估，但功能性神经传导束，如皮质脊髓束(CSTs)，较不易于识别标准磁共振成像。功能性磁共振成像(fMRI)和弥散张量成像(DTI-MRI)已经成为定位言语/语言和运动皮层的工具, 而神经传导束支持语言(即弓状束arcuate fasciculus)和运动功能(皮质脊髓束CSTs) 。为了补充fMRI和DTI-MRI的解剖神经风险评估，我们的机构开发出神经结构的三维立体图谱，Plato计算机增强的虚拟场景(CAVE)，可以很容易地与患者特定的成像融合。有了这个系统，接近预设的SRS治疗靶区的神经结构可以可视化地提供潜在功能风险的第一个近似值，从而在有必要的情况下，可以进一步用先进的fMRI和DTI-MRI对SRS治疗计划进行验证。
在此，我们提出结合使用Plato的CAVE和DTI-MRI成像来识别CST的解剖结构，作为基于直线加速器(LINAC)的SRS治疗计划的辅助手段，用于丘脑/中脑交界处的孤立的脑转移瘤。这个病例论证了柏拉图洞穴与DTI-MRI以及相邻纤维通路剂量体积直方图(DVH)e相结合的可行性的，是一种潜在的缓解SRS对神经传导束的毒副作用的工具。
患者为89岁女性，右侧乳腺T2N2Mx浸润性导管癌，于5月接受改良根治术，和术后化疗。1月，她出现步态不平衡和新的慢性头痛。在这个时候，她的神经系统检查除了轻微的对称性下肢无力外，没有什么特别的，但是她可以在没有任何帮助的情况下行走。3月脑部MRI中出现1.7 cm x 1.7 cm x 1.7 cm(2.6毫升总量)环形强化肿块在左侧腹侧丘脑-中脑结合部，伴有相关的水肿和肿块占位效应，符合转移性乳腺癌(图1)。在氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG PET)成像中,观察到左侧丘脑病灶摄取增加,没有另一个全身系统性疾病的证据。
图1:Anatom-e功能解剖定位。显示主要的运动皮层(A, F)和皮质脊髓束(B-D, F- H)的参考T2加权MRI。不同颜色(黄色-腿部;紫色-躯干或肩膀;淡蓝色-肩膀/臂;红色/较淡的蓝色-前额和脸)。皮质脊髓束（CTS）在半卵圆区(B,F)、基底神经节(C,G)和中脑脚（midbrain peduncle）(D,H)的水平以白色表示(用带绿色轮廓的白色箭头指示)。
联合合神经解剖和功能成像(DTI-MRI)
为定义潜在的解剖风险，我们将治疗前钆剂增强的MR图像与参考MRI融合，通过商业上可用的功能/解剖学注释的神经放射学图谱(Anatom-e;http://anatom-/)。如图2所示的参考MRI中的皮质脊髓束和体感纤维束(somatotopic fiber tracts)。
图2:对接近靶区转移瘤的皮质脊髓束(CST)使用诊断性MRI和Anatom-e图谱(A - C)共同配准。患者诊断MRI与Anatom-e融合定义运动皮层(A)和皮质脊髓束(B)，使用运动纤维3 D体感渲染聚结成皮质脊髓束(绿色)(C)。(D - I) 在轴位、冠状位和矢状位平面上联合定位靶区病变和皮质脊髓束(绿色)。
在人工与参考MRI融合后，治疗前MRI显示皮质脊髓束（CSTs）的位置(图3)。根据参考功能神经解剖图谱，分析显示病变位于皮质脊髓束（CSTs）的 1-2 mm范围内。考虑到病变与皮质脊髓束（CSTs）的的距离，然后进行弥散张量成像磁共振成像（DTI-MRI）以辅助治疗计划。
图3:使用DTI-MRI图像定位皮质脊髓束的SRS治疗计划
进行SRS治疗计划时，使用DTI-MRI以确立接近CST的靶区病灶，计算CST的剂量-体积直方图。来自SRS治疗计划的冠状位(A,E)和轴位(B,F)图像显示MRI-DTI定义的CST(绿色)，大体肿瘤体积(GTV；桔色);和等剂量线(蓝色- 8Gy;绿色- 12Gy;红色- 14 Gy)。(C,G)。相对于GTV (C)和8 Gy等剂量体积的皮质脊髓束（CTS）轴位三维效果图(亮绿色)(G)。勾画的视觉器官（黄色；C,D)以及脑干(紫色;C)治疗前(D)和治疗后一个月(H).钆剂增强MRI显示肿瘤体积明显缩小。
然后进行DTI-MRI以提供CTS定位的功能性验证。使用3.0T临床MRI扫描仪(Discovery MR750, GE Healthcare, Waukesha, Wisconsin, USA)上的8通道头线圈获得脑部MRI。结构成像包括3 DT1加权图像反转恢复-拟定快速破坏的梯度回波(inversion recovery-prepared fast spoiled gradient echo，BRAVO),参数TR 8.2毫秒,TE 3.2毫秒,TI 450 ms,翻转角度12,视野FOV 24厘米,采集矩阵256 x256,静注后,层度1.5毫米，使用0.1mmol/公斤钆布醇（gadobutrol）(Gadavist、Bayer Healthcare, Whippany, New Jersey, USA)。参数为TR 14000ms, TE 84.4ms, b值0,1000 s/mm2, 15个弥散梯度方向，FOV 24 cm，采集矩阵128x128，层厚2.6 mm。神经放射影像科医生使用Diffusion Toolkit和TrackVis (MGH/HST Athinoula a . Martinos Center for Biomedical Imaging, Charlestown, Massachusetts, USA)，以及使用二阶Runge-Kutta传播算法(second-order Runge-Kutta propagation algorithm），35度角阈值，软件自动生成最小部分各向异性阈值)进行纤维束造影。然后将共同配准的白质传导束作为医学数字成像和通信(DICOM)对象导出到图像存档和通信系统(PACS)，并集成到治疗规划系统中，以对相邻的纤维束可视化，并特别注意左侧皮质脊髓束(CST)。在与DTI-MRI比较时，CST相对于脑转移瘤的定位非常相似。在这两组中，CST的部分都位于距CST 1-2毫米的范围内。
在模拟和治疗过程中，应用(德国慕尼黑)BrainLab放射外科面罩和BrainLab头部和颈部定位装置固定患者。获得1.5 mm轴位层厚的平扫CT扫描。高分辨率脑部MRI与立体定向放射外科治疗方案和CST DTI纤维成像术相结合，用于上述靶区的定位和计划。在对比增强后的脑部容积（BRAVO)图像进行靶区和关键结构勾画，并与CT扫描融合。肿瘤的大体靶体积(GTV)与CST的关系由DTI确定。神经外科医生审查并最终确定要保留的靶区和结构。SRS治疗计划由七个非共面动态适形弧产生单个等中心(iPlan RT by BrainLab, Heimstetten, Germany)。据报道，16Gy的边缘剂量可以安全有效地控制脑干转移瘤，但对于老年人且体积治疗>2 cc，毒副作用增加，我们选择14戈瑞来控制90%的总肿瘤体积(GTV)，即3.109 cc。生成等剂量线和剂量-体积直方图，以评估靶面积和临界结构剂量以及它们与CST的解剖关系。CST的最大剂量为12.98 Gy, 0.008 cc为12 Gy, 0.064 cc为8 Gy。脑干最大剂量为14.39 Gy, 0.592 cc为10 Gy。SRS由BrainLab Novalis SystemTM(Heimstetten, Germany)使用ExacTrac(BrainLab，Heimstetten, Germany)和图像导航技术顺利完成。
在一个月的随访中，患者情况良好，没有新的神经症状和头痛得到解决。随访的脑MRI显示治疗后单发脑转移灶的尺寸缩小。无水肿和肿块占位效应，未发现新的病变。由于她的全身性疾病的进展，没有进一步的随访成像。
讨论
SRS治疗脑转移瘤患者的目的是，通过最大限度地控制肿瘤，以及消除或使放射性损伤的影响最小化，以提高患者的生活质量和生存质量。这一目标必须在生存率提高、原发性疾病的控制改善、脑转移瘤（BM）发病率增加，以及从而增多SR治疗的使用的背景下实现。因此，有必要发展系统的方法以减轻放射性损伤，增加我们对神经毒副作用的了解，并最终，作为癌症脑转移瘤演变的临床情形产生更多的风险评估的预测模型。虽然已经对某些结构(如视觉器官、脑干和耳蜗)的剂量耐受性和风险状况作了重要的观察，对其他功能性神经结构如皮质脊髓束(CST)的研究较少。在这里，我们提出了一个SRS治疗邻近CST的丘脑/中脑交界处脑转移瘤的病例研究来突出在SRS患者中，提出基于图像的神经风险评估算法，从而可能对治疗计划和前瞻性临床研究有用。
提出的风险评估算法是一个两步骤的过程。第一，临床SRS治疗计划MR成像导入参考功能神经解剖图谱(Anatom-e),以筛选潜在的风险结构。在本例中，CST很容易识别潜在的SRS风险结构。基于这一分析，患者被认为是有高风险的功能性放射相关毒副作用可能性，可接受如显示的fMRI和/或纤维跟踪成像（tractography DTI-MRIs ）。融合功能和治疗计划磁共振成像，然后提供具体病人的与靶区病变功能解剖相关的成像。在我们的病例中，通过将治疗计划MRI与DTI-MRI融合，确定接近靶区病灶的皮质脊髓束（CST）。在大多数中心，基于成象的功能性解剖资源的可用性和标准化的功能性和DTI磁共振成像支持这一预期的方式应用来完善我们对SRS介导的功能性毒副作用的理解。这种方法是期望通过修改治疗计划，使临床医生能够更好地根据现行的功能结构的剂量-体积耐受性指南减轻神经毒副作用。
在本报告中，我们绘制了SRS治疗计划之前的CSTs。先前的研究已经提出使用CST的DTI成像来辅助SRS治疗计。对于经SRS治疗后的动静脉畸形(AVMs)，运动功能障碍与治疗的剂量和体积以及CST内的位置(放射冠比内囊更具耐受抵抗性)有关。Koga等()报道CST剂量<20 Gy会显著降低运动并发症的发生率由17.9%降至4.2%。在我们的病例，CST剂量远远低于这些水平(最大剂量为12.98Gy)，但AVM和BMs之间潜在的生物学差异,以及短时间的随访,妨碍着对CST耐受性的评估或避免并发症。为完善我们对脑转移瘤SRS治疗的功能风险的理解，前瞻性地纳入如NeuroPoint等较大型的放射外科数据库中的功能结构剂量-体积数据将具有巨大的潜在价值。这种大规模的分析可以为基于SRS治疗方式（LINAC 或伽玛刀）的脑转移瘤（BM）治疗提供指导，接近多种功能结构(皮层和白质束)，并解释了原发性癌症(组织学、分期、分子结构)的影响、磁共振成像(水肿、坏死、囊肿、代谢特征)，以及临床因素(年龄、性别、既往和同步治疗、工作状态)等等。
对于位于更复杂的功能结构(如颅底)附近的病变，使用更强有力的成像和虚拟现实方法扩展治疗前风险评估可能也很重要。例如，将空间和时间上的多种成像方式以及提出的治疗方案与图像引导的可视化系统(如Plato s CAVE)相结合，可以呈现出BM及其周围结构的解剖学和功能丰富的三维虚拟现实及其潜在的风险状况。这种交叉实境系统(CRS)的应用可以充分利用每一种成像方式(CT、MRI和PET)的强度，融合所有可用于单个患者的图像。该技术还有助于将分子图像和基因表达群集分析与临床图像相结合，为今后的患者特异性组合SRS系统治疗提供参考
随着中枢神经系统(CNS)以外的癌症治疗的改善，脑转移瘤的发病率预计将随着SRS治疗的使用而增加。目前的证据支持使用SRS治疗而不是全脑放疗来保护BM患者的认知功能和提高生活质量。然而，在脑转移瘤SRS治疗后的大量患者中有发生放射性坏死(RN)，报道的发生率约为5%-40%。有研究报道，SRS后，丘脑、基底节区、脑干损伤的放射性损伤风险为12%-19%，远高于运动皮层损伤。在一个接受SRS和伴随的全身性治疗的BM患者病例系列研究中，8%的患者出现放射性坏死（RN），其中54%是有症状的。因此，在不断增加的BMs患者中，为了优化肿瘤和神经功能的结果，从放射性坏死（RN）进一步细化症状性神经毒副作用的风险分层是很重要的。我们认为，本文提出的风险评估算法的前瞻性应用可以成为实现这一目标的一个有价值的工具。
结论
将治疗前MR成像与神经解剖学/功能参考核磁共振成像相结合，并结合功能性磁共振成像或DTI-MRI进行后续验证，可能是一种有价值的方法来筛选单个SRS患者的神经风险。将这一方法应用于更大范围的研究可以进一步了解大范围神经结构的剂量耐受。
