《World Neurosurgery》杂志 年8月3日在线发表美国Wake Forest Baptist Medical Center的Corbin A Helis,Ryan T Hughes,Christina K Cramer,等撰写的《立体定向放射外科治疗不典型和间变性脑膜瘤。Stereotactic Radiosurgery for Atypical and Anaplastic Meningiomas》（doi: 10.1016/j.wneu..07.211. ）。
背景
虽然大多数脑膜瘤是良性的，但有一小部分有不典型的或间变性的组织学，并表现出较强的进袭性行为（more aggressive behavior）。对些肿瘤的治疗是有争议的，特别是对于那些在切除术和放射治疗后复发的患者。在这里，我们报告一项立体定向放射外科治疗不典型的和间变性脑膜瘤的系列研究。
脑膜瘤是一种常见的颅内肿瘤。大多数WHo I级的，被认为是良性的。然而，较高级别的脑膜瘤的比例较小，要么是WHOII级(不典型)，以前占所有脑膜瘤的7%，要么是WHO级III(间变性)，占所有脑膜瘤的3%。由于WHO对II级肿瘤病理诊断标准的改变，II级脑膜瘤的发病率一直在上升，部分系列报道超过30%的脑膜瘤是不典型性的。 I级脑膜瘤通常仅通过手术或放疗就能获得很好的疗效，而II级和III级脑膜瘤表现得较为活跃，通常会导致并发症的发生和死亡。对这些肿瘤的治疗存在一些争议，但越来越多的数据表明辅助放射治疗是有益的。
RTOG 0539是最近报道的一项研究在脑膜瘤中应用辅助放疗的II期试验。高风险肿瘤(复发的WHO II级肿瘤、未能全切除的新的II级肿瘤或WHO III级肿瘤)的患者被分配接受辅助治疗。这包括54Gy肿瘤床加2厘米边缘扩展和同时综合推进60Gy肿瘤床加1厘米扩展。3年内超过90%的肿瘤进展发生在54Gy内。
RTOG 0539中观察到的高的野内进展率（high rates of in-field progression）提出了一些问题，即试验中是否需要使用较大的边缘扩展，以及进一步剂量递增照射较小的野的潜在作用。以往关于立体定向放射外科(SRS)治疗不典型脑膜瘤的报道报道了剂量反应关系，即增加剂量与局部控制相关。然而，在不典型脑膜瘤后，SRS的边缘扩展失效发生率较高，一个系列研究报告的边缘失效率为17%，定义为在离放射外科体积2cm以内。此外，一项系列研究报道称，与较为聚焦的辅助放射治疗相比，辅助放射治疗对II级脑膜瘤的局部控制效果仅限于接受外照射放射治疗的患者。对于曾经接受过放疗的复发脑膜瘤患者的最佳治疗方案，目前还没有明确的共识。在本系列研究中，我们报告了一项采用RTOG 0539准则进行立体定向放射外科治疗的高风险脑膜瘤的大型回顾性队列，这些患者在假想分割放射治疗体积方面存在失效模式。
方法
回顾性分析从1999年至，确诊的48例患者的183个病灶接受99次SRS疗程的单中心放射外科治疗资料。中位剂量为15Gy，并给予50%等剂量线。绘制了失效中心，并测量了从治疗肿瘤到失效中心的距离。外部射线束辐射的模拟治疗体积是根据靶区产生的，根据模拟体积失败的特点是局部的，边缘的，或远处的。
患者在之前使用(Elekta AB)Leksell的B/C型 伽玛刀， -使用Perfexion型Leksell伽玛刀， - 至今使用ICON型Leksell伽玛刀。所有患者使用对比T1 MRI图像定位。使用Leksell GammaPlan治疗计划系统生成计划。中位剂量为15Gy(范围6-24;IQR 14-16 Gy)，中位处方等剂量线为50% (IQR 45%-85%)。2例患者接受了大分割放射治疗，使用伽玛刀extend系统对3处病灶(18-24 Gy, 2-4次分割)进行。如前所述，计算每个单独病灶的Paddick适形指数。将包含一个以上肿瘤的靶区矩阵排除在Paddick适形性指数、治疗体积和靶区覆盖范围的计算之外。
对所有有放射影像学记录到有肿瘤进展的患者进行分析，以确定其进展模式(如局部、边缘或远处的失效，并定义如下)。仅使用MRI来确定进展类型(仅CT 影像学随访的患者被排除在进展分析模式之外，但在生存分析中保留)。使用GammaPlan治疗计划系统对图像定义的治疗失效进行轮廓勾画并与放射外科计划MRI共同配准。
按照RTOG 0539指南的CTV和PTV指南，最初的放射外科治疗的靶区扩展至正常组织2厘米,然后额外的3毫米边缘扩展以创建体积,如果影像上的进展将包含在外照射放疗体积内。然后从等剂量曲线测量从原始肿瘤到第一次失效中心的距离。有多处同时发生失效的情况下，使用最短的距离。确定野内失效的距离为0毫米。
局部失效的定义是:随着放射外科治疗计划的等剂量线内的强化产生（growing enhancement emanating），强化体积增大25%。根据RTOG 0539的定义，边缘失效是指位于54 Gy PTV范围内的一个新的或生长中的强化病灶，但不在放射治疗计划的等剂量线范围内。远处失效被定义为RTOG 54 Gy PTV外的新脑膜瘤。如果一个单独治疗的病变是局部的或边缘的，那么它就不被认为是远处失效。一旦病变经历了局部或边缘失效，随后的局部或边缘失效就不进行测量。
毒副作用采用CTCAE 5.0版本分级。
结果
基线患者和SRS疗程水平特征如表1所示。首次SRS治疗的平均年龄为61岁(范围2-89)。女性29例(60%)，男性19例(40%)。神经纤维瘤病3例(6%)，放射诱发脑膜瘤3例(6%)。共有99个SRS疗程被纳入分析。每位患者SRS疗程的中位数为1(范围1-7)，每疗程治疗的中位数病灶为1处(1-7)。
总共治疗了183个病灶。个别肿瘤的特征及治疗详情见表2。SRS的常见指征是确定性治疗（definitive therapy）(86.2%)，其次是术后对瘤床的SRS治疗(8.8%)和EBRT后的推量治疗(5.0%)。139例(76%)患者接受了先前的放射治疗(SRS，分割外照射放疗，或两者皆有)。
所治疗的病灶的状态是最常见的局部复发(38%)，其次是远处复发(29%)，新诊断的(20%)和边缘复发(14%)。RTOG高风险人群为175例(97%)，中等风险人群为6例(3%)。高风险划分的原因为:复发II级(54%)、新发II级(26%)、和III级(20%)。最常见的位置是凸面(43%)。中位照射剂量为15Gy(范围6-24Gy;IQR 14-16 Gy)至50%等剂量线(45-85)，处方等剂量线覆盖肿瘤的中位百分比为99.9% (IQR 99.5%-100%)。中位SRS处理体积为2.49 cm3(范围为0.04-32.43)。中位Paddic适形指数为0.453(范围为0.06-0.76)。中位影像学随访44.0个月(95%可信区间40.9-60.8)。
从第一次SRS治疗开始，中位随访68.6个月(95%可信区间42.4-105.4)。5年总体生存率（OS）为74.7%(95%可信区间61.5-90.9)，8年O总体生存率（OS）S为56.0%(39.6-79.2)。第一次SRS治疗开始的总体生存率（OS）数据如图1所示。在第一次GKRS治疗时没有接受过放射治疗的患者5年总体生存率显着较高(95.4% 相比43.5%， p<0.01)。从第一次SRS开始的中位无病生存期（DFS）为51.8个月(95% CI 24.3-NR)。5年和8年的无病生存率（DFS）分别为45.8%(31.4-66.7)和25.8%(11.7-56.7)。
40个经治疗的病灶发生了野内失效，平均时间为13.6个月；5年局部控制率为68.9%(60.6-78.2%)。38个病灶有边缘失效，平均失效时间为16.7个月；5年边缘控制率为66.7%(56.6-78.6%)。77个病灶合并局部/边缘失效，中位时间到局部/边缘失效的时间为15.1个月(图2)。5年的局部/边缘控制率为41.8%(32.7-53.4%)。多变量分析确定的局部/边缘失效风险增加的预测因素包括男性、III级、辐射诱发的脑膜瘤、较高的剂量和较大的SRS治疗体积(表3)。治疗时间(或更早或或更早)不能预测局部/边缘失效。远处失效85例；5年远处控制率为31.6%(23.2-42.9%)。在多变量分析中，远处失效的预测因子包括III级，辐射诱发的脑膜瘤，较高的剂量，和所治疗的病变的数目较多（表4）。当按SRS治疗单个病变或同时治疗多个病变分组，当治疗多于2处病变时远处失效率显着增高(图3,log-rank p<0.01)。在SRS治疗多于2处病灶的3年肿瘤的远处控制率为26% ，(与0-2处病灶的73%相比)， 5年远处控制率分别为9%和58%。治疗时期(或更早或或更早)并不能预测远处的失效。
SRS治疗后最常见的毒副作用为头痛，在24个疗程(24%)可见。13例患者(27.1%)出现3级或更高的级别的毒副作用，其中7例曾接受过放疗，6例未接受过放疗。未见5级毒性副作用。最常见的3级或更高的毒性副作用是新的或恶化的癫痫发作，7名患者出现这种情况(14.6%)。3例患者在GKRS治疗后出现3级认知功能下降。其中一例曾因星形细胞瘤而有早期EBRT病史，一例是患有半球附近脑膜瘤的儿童患者，在2岁时接受了SRS治疗，第三位是基线中度微血管痴呆，SRS治疗后加重为大的海绵窦脑膜瘤。其中一名患者在接受额外的SRS治疗后出现了进一步的认知功能减退。7例患者(15%)有9个病灶(4.9%)在SRS后发展出现放射坏死。1例为3级放射坏死，1例为4级放射坏死。SRS疗程的详细毒性副作用信息见表5。
6例患者的9个病灶采用SRS作为外照射放疗的辅助治疗。6例患者均为RTOG高风险患者;次全切除后，3例为新的II级脑膜瘤，3例为复发的II级脑膜瘤。在所有9个病灶中，外照射放射治疗为55.8Gy，每天1.8Gy分割，中位SRS剂量为10Gy(范围为10-16Gy)。中位随访37个月，SRS治疗后11.25个月，有1个病灶出现局部失效，无边缘失效。2例患者在SRS增强后出现3-4级毒性，其中1例为次全切除术后新诊断的II级镰旁脑膜瘤，患者接受12 Gy增强至3.5 cm3体积后出现4级放射性坏死。
初次失效的位置，56例(49.1%)在远处，41例(36.0%)在局部/边缘，17例(14.9%)为同时的局部/边缘和远处。在114个复发的病灶中，与局部/边缘失效(包括局部/边缘+远处失效，n=58)相比，与远处失效(n=56)相关的基线因素包括:III级(16% 相比32%， p=0.04)、中位肿瘤大小(2.0 相比1.4, P<0.01)、中位治疗体积(3.34 相比1.54, p<0.01)。与局部/边缘失效和远处失效无关的因素包括RTOG危险组、疾病状况、治疗指征、肿瘤位置、剂量和Paddicks适形指数。
根据SRS疗程进行分类时，44个疗效在第一次失效时具有局部或边缘失效(35个具有孤立的局部/边缘失效，9个具有局部/边缘失效和远处失效)。在第一次失效时出现局部/边缘失效的44个疗程中，离最近失效中心的中间距离为1.30mm。距离第70、第80、第90百分位中心到失效的距离分别为6.98 mm、9.70 mm和15.74 mm。在第一次复发时局部/边缘失效的35个疗程中，中位距离最近的失效中心为0.64mm。距离第70、第80和第90百分位失效的距离分别为5.91 mm、8.74 mm和15.08 mm。
在第一次失效时，在99个GKRS疗程中有15个发生了孤立的边缘失效。除1例患者外，所有患者都属于高风险组，除1例患者外，所有患者都为II级肿瘤。其中3例患者在SRS治疗前接受过EBRT治疗，6例患者曾接受过SRS治疗，1例患者同时接受EBRT和SRS治疗。在这些疗程后，到边缘失效中心的中间距离是7.1mm。距离第70、80、90个失效百分位的距离分别为9.8 mm、16.6 mm和17.7 mm。远处失效在5次疗程后发生，中间间隔25.4个月
初始SRS治疗的5年无病生存率和总体生存率分别为45.8%和74.7%。5年病变控制率为68.9%。第一次失效最常见的模式是孤立的远处失效，其次是孤立的局部/边缘失效。在单次SRS治疗超过2处病灶后，远处失效显着增多。孤立的局部/边缘失效与III级肿瘤和增大的肿瘤大小有关。
讨论
尚不清楚不典型性和间变性脑膜瘤的理想治疗方法。放射治疗是一种常用的治疗方法，既作为手术切除后的辅助治疗，也作为不可切除疾病的确定性治疗。然而，放射治疗的理想边缘扩展（margin）尚未明确。在此，我们报告一项用立体定向放射外科治疗的高风险脑膜瘤的研究系列。
治疗结果和毒副作用
在68.6个月的中位随访中，从SRS开始的5年总体生存率为74.7%。这比RTOG 0539报道的结果要好，RTOG 0539报道的高风险脑膜瘤5年总体生存率为59.1%。5然而，本研究中发现的45.8%的5年无病生存期（DFS）与RTOG 0539的47.2%相似。总体生存率的差异可能是由多种因素造成的，包括患者的选择和本研究中许多患者接受的多次抢救性SRS程序。
然而，本研究中所见的高级别毒性副作用发生率令人惊讶地高，这与之前一系列复发脑膜瘤患者相一致，约占本研究治疗的病变的80%。此外，考虑到在这个系列中大多数患者中出现的多重治疗和肿瘤复发，很难明确地将许多毒性反应，如认知能力下降或新发作，特别归因于SRS治疗。这三例出现认知能力下降的患者都有其他可能导致认知能力下降的因素，比如在很小的时候就接受放疗，这已被证明会增加认知能力下降的风险。
如其他不典型和恶性脑膜瘤的SRS治疗系列报道的那样，曾接受放疗的患者有较高的局部或边缘失效的风险。这可能反映了单个肿瘤的潜在生物学特性，具有局部和边缘重复复发的倾向。这也可能是由于存在额外的显微镜下肿瘤，SRS定位扫描没有很好地显示出来。
随着剂量的增加，局部/边缘失效的风险增加是一个意外的发现，而人们期望相反的相关性才是正确的。对这一发现的一种可能的解释是，在被认为有较高的局部失败风险的患者中，有增加剂量的选择偏差，所以给予了足够的剂量来控制肿瘤。该系列的中位剂量为15Gy，IQR为14-16Gy。一个小系列报道，小于20Gy的剂量与较高的野内复发率有关，而在高达20Gy的剂量增加局部控制的剂量反应关系已有报道。
失效的模式
在这个研究系列中，远处失效率较高，远处失效的定义是指患者根据RTOG 0539上治疗的模拟54 Gy的PTV之外的失效。而既往不典型脑膜瘤患者放射外科治疗靶区体积外的高失效率已有见报告,该项系列研究表明许多高风险脑膜瘤患者即使在大体积的外照射放射治疗的体积以外的区域也会发生新的位置的病变。在本系列研究中，发现发生远处脑失效的风险特别高的患者是那些超过两处病灶接受治疗的患者，3年远处控制率仅为26%。这提示对于多发性病变的患者，不选择性覆盖邻近硬脑膜或其他有危险的组织而对新病变进行反复SRS治疗并密切随访可能是一种合理的方法。
在相当比例的患者中，也可以看到局部和边缘失效。本系列定位5年的野内控制率与之前报道的系列相一致，但正如这些系列所指出的，边缘失效仍然是一个问题。有趣的是，在9个病灶中，使用EBRT治疗至55.8Gy加放射外科推量治疗(中位剂量10Gy)，只有一个出现局部失效，没有一个出现边缘失效。这些病灶的中位随访时间为37个月，大大超过了整个人群中出现局部/边缘失效的中位时间(15.1个月)。虽然基于治疗适应证的局部/边缘复发率没有统计学上的显着差异，但检测任何差异的能力受到小数目的限制。如果毒性可以被限制的话，将较大放射野的外照射放射治疗和放射外科治疗结合可能是一种很有前途的治疗高风险脑膜瘤的策略。
对于孤立的局部/边缘失效的患者，到第80百分位失效的距离小于根据RTOG 0539的60Gy CTV的1cm 扩展，中位距离仅为0.64mm。在联合辅助EBRT/SRS推量治疗的方法中，降低毒性的一种潜在策略可能是将SRS推量治疗的靶体积限制在肿瘤瘤床内或紧邻肿瘤瘤床的区域而不扩占。这可以潜在地降低野内失效率，同时也降低了仅用放射外科治疗的边缘遗漏的高风险
另一种选择是根据Acker和同事的建议，对扩大的靶体积治疗以确定性剂量照射。根据本研究的失效分析模式，8-10mm的扩展占区域失效的80%。在没有脑实质侵袭或间变性特征的情况下，根据Valery和同事的手术经验，这可能局限于硬脑膜附着，实质扩展较小。这一策略对小的病变最为有用，对这些小病变可以在有扩展向给予确定性剂量治疗，或者对以前接受过分割放射治疗的患者，实施安全地治疗。
结论
高风险脑膜瘤是一组异质性肿瘤，有多次失效的倾向。SRS治疗后最常见的复发模式是远处的，但局部控制仍然是一个问题。进一步研究评估剂量递增策略可能是必要的。
高风险脑膜瘤是一种异质性的肿瘤组，有反复复发的倾向。虽然SRS对这些肿瘤的治疗通常与边缘失效有关，但模拟辅助放射治疗区域之外的失效也很常见，尤其是在单次SRS治疗超过2个病灶的患者中。局部和边缘失效仍然是一个问题，这使得对辐射剂量增加的进一步研究，如将外照射放疗与SRS推量治疗相结合照射有限体积，值得进一步研究。在安全可行的情况下，应考虑扩大治疗容积。
