▎医药观澜/报道
今日，由默沙东（MSD）公司开发的重磅抗PD-1疗法帕博利珠单抗（Keytruda，俗称K药）在第20届世界肺癌大会（WCLC ）上展示了KEYNOTE-042中国研究的最新数据。该研究由广东省人民医院副院长、广东省肺癌研究所所长吴一龙教授领衔。结果显示，与中国晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗相比，帕博利珠单抗单药治疗可改善患者OS，且具有良好的安全性。这将为帕博利珠单抗跻身中国NSCLC单药一线治疗再添力证。
由默沙东开发的抗PD-1疗法帕博利珠单抗是免疫检查点抑制剂领域的重磅药物，它通过抑制PD-1受体介导的免疫抑制信号，让人体中的T淋巴细胞能够被激活并且攻击肿瘤细胞。目前，该药已经获得美国FDA批准治疗多种癌症类型，同时也在中国获批用于非小细胞肺癌和黑色素瘤。
KEYNOTE-042是一项国际性、随机、开放标签的3期研究，旨在比较帕博利珠单抗单药与标准铂类化疗治疗局部晚期或转移性PD-L1阳性（肿瘤比例评分TPS≥1%）非小细胞肺癌患者的疗效。这些患者没有EGFR或ALK肿瘤突变，且没有接受过针对晚期疾病的全身治疗。主要终点是依次评估TPS≥50%，≥20%和≥1%的总生存期（OS）。次要终点是无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。
KEYNOTE-042中国研究与全球研究设计相同，目的是确定帕博利珠单抗在中国单药一线治疗NSCLC患者的OS结果是否全球数据一致。截至9月4日，来自中国的262名PD-L1阳性（肿瘤比例评分TPS≥1%）NSCLC患者完成了入组。其中146名患者（55.7％）的PD-L1 TPS≥50％；204名患者（77.9％）的PD-L1 TPS≥20％。这些患者被随机分为帕博利珠单抗组（n=128）和化疗组（n=134），并分别接受帕博利珠单抗（每三周200mg固定剂量）单药治疗，或由研究人员选择的铂类化疗：对鳞状NSCLC患者进行卡铂加紫杉醇治疗，对非鳞癌NSCLC患者进行卡铂加培美曲塞治疗。中位随访11.3个月后，32名患者（25.0％）仍在接受帕博利珠单抗治疗，6名（4.8％）接受培美曲塞维持治疗。
▲KEYNOTE-042中国研究数据（截图来源：WCLC 摘要）
结果显示，对于PD-L1 TPS≥50％、≥20％和≥1％的患者，帕博利珠单抗与化疗相比均改善了患者OS（详见上表）。在TPS为1%-49%的患者人群中，帕博利珠单抗对总生存期的改善同样优于化疗（19.9 vs 10.7）。在至少接受过1次剂量的帕博利珠单抗（n=128）或化疗（n=125）的患者中，3~5级药物相关的不良事件（AE）发生率分别为17％和68％。这一研究结果表明，与中国晚期/转移性NSCLC患者的一线治疗相比，帕博利珠单抗单药治疗可改善患者OS，且具有良好的安全性，这也与全球研究的主要终点一致。值得注意的是，今年4月FDA已批准帕博利珠单抗作为单药疗法，一线治疗PD-L1阳性局部晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这些患者的肿瘤不携带EGFR或ALK基因变异，并且经FDA批准的检测表明PD-L1表达肿瘤比例评分（TPS）超过1%。这是帕博利珠单抗在治疗肺癌方面取得的又一里程碑。
▲帕博利珠单抗肺癌适应症获批历史（药明康德制图）
最初帕博利珠单抗在获批作为2线疗法，治疗表达PD-L1的晚期NSCLC患者。在10月首次成为一线疗法，获批单药治疗PD-L1高表达（TSP≥50%）的转移性NSCLC患者。
然而，在肺癌患者中，PD-L1高表达的患者数目只占30%。因此，将适合接受帕博利珠单抗治疗的患者PD-L1表达标准降低到TPS≥1%，这大大增加了该药适应症范围。根据以往对肺癌患者PD-L1表达水平分布的研究，这可能让适合接受帕博利珠单抗单药治疗的PD-L1阳性NSCLC患者数提高一倍以上。今年3月在《柳叶刀》主刊发布的KEYNOTE-042研究结果，再次确认了帕博利珠单抗在PD-L1高表达NSCLC患者中的一线治疗作用，对于PD-L1表达水平偏低的患者，也不失为一种合理的治疗选择。基于突出的生存获益，以及更好的安全性表现，帕博利珠单抗单药有望成为PD-L1阳性晚期NSCLC患者更优的一线治疗选择。
▲不同PD-L1 TPS状态患者，接受帕博利珠单抗单药治疗的总体生存率都优于化疗组，（A）TPS≥50%（B）TPS≥20%（C）TPS≥1%（D）TPS 1-49%（图片来源：参考资料[3]）
此次KEYNOTE-042中国数据的披露，将进一步支持帕博利珠单抗在中国申请一线治疗PD-L1表达的晚期/转移性NSCLC患者的新适应症。此前，帕博利珠单抗已在中国斩获了两个适应症，其中一个是该药联合培美曲塞、顺铂一线治疗EGFR和ALK阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌，另一个是晚期黑色素瘤。
除了肺癌，帕博利珠单抗还在中国开展针对肝细胞癌、乳腺癌、胃癌、食管癌等适应症的临床研究。在药物临床试验登记与信息公示平台，默沙东共计登记了15项临床试验，且大多数为国际多中心3期试验。这也意味着，这款PD-1抗体新药将陆续在中国提交新适应症的上市申请。
数据显示，帕博利珠单抗的3项上市申请（受理号分别为JXSS1900044、JXSS1800029、JXSS1800025）已在中国国家药监局药品审评中心进入审评审批中。这些申请均已被纳入优先审评，不过具体适应症尚未可知。
▲帕博利珠单抗中国临床开发一览（数据来源：Chinadrugtrials）
