自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis, AE)泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎。AE合并相关肿瘤者,称为副肿瘤性AE;而副肿瘤性AE中符合边缘性脑炎者,称为副肿瘤性边缘性脑炎。
自抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎被发现以来,一系列抗神经元细胞表面或者突触蛋白(neuronal cell-surface or synaptic protein)的自身抗体被陆续发现。而在经典的副肿瘤性边缘性脑炎,其自身抗体针对神经元细胞内抗原,主要介导细胞免疫反应,常引起不可逆的神经元损害,急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis,ADEM)和其它中枢神经系统脱髓鞘疾病(视神经脊髓炎、多发硬化等)、Bickerstaff脑干脑炎(Bickerstaff′s brainstem encephalitis)、Miller Fisher综合征、吉兰-巴雷综合征等都是和自身免疫相关的神经系统免疫病,也涉及到一些自身抗体的检测。
抗神经元表面抗原的自身抗体检测主要采用间接免疫荧光法(indirect immunofluorescence assay,IIF)。根据抗原底物分为基于细胞底物的实验(cell based assay, CBA)与基于组织底物的实验(tissue based assay, TBA)两种。CBA采用表达神经元细胞表面抗原的转染细胞,TBA采用动物的脑组织切片为抗原底物。CBA具有较高的特异度和敏感度。应尽量对患者的配对的脑脊液与血清标本进行检测,脑脊液与血清的起始稀释滴度分别为1∶1与1∶10。AE 按抗体类型分类及临床特点 I 型抗体 (抗细胞内抗原抗体 AE) II 型抗体 (抗神经元表面抗原抗体 AE) 主要包括抗 Hu、抗 Ma2、抗 CV2/CRMP5、抗 Ri 等 可以分为三类 1. 兴奋性递质受体:抗 NMDAR、抗 AMPA。 2. 抑制性递质受体:抗 GABABR、抗 GABAAR、抗 GlyR、甘氨酸受体。 3. 离子通道的亚单位或相关黏附分子:抗 LGI1、抗 CASPR2 和抗 DPPX。
(一)抗NMDAR(N- 甲基 -D 天冬氨酸)脑炎的
抗 NMODAR 抗体脑炎是 AE 最常见的一种,常见于有自身免疫系统疾病的女性和儿童,一般认为和肿瘤无关。 临床特点:(1)儿童、青年多见,女性多于男性。(2)急性起病,一般在2周至数周内达高峰。(3)可有发热和头痛等前驱症状。(4)主要表现为精神行为异常、癫痫发作、近事记忆力下降、言语障碍/缄默、运动障碍/不自主运动,意识水平下降/昏迷、自主神经功能障碍等,自主神经功能障碍包括窦性心动过速、心动过缓、泌涎增多、中枢性低通气低血压和中枢性发热等。(5)CNS局灶性损害的症状,例如复视、共济失调等。中国女性抗NMDAR脑炎患者卵巢畸胎瘤的发生率为14.3%~47.8%,在重症患者中比例较高,卵巢超声和盆腔CT有助于发现卵巢畸胎瘤,卵巢微小畸胎瘤的影像学检查可以为阴性。男性患者合并肿瘤者罕见。
(二)抗 VGKC(电压门控性钾离子通道) 脑炎
抗 VGKC 脑炎是神经元表面 AE 中最常见的一种,主要表现为典型的边缘叶脑炎,尤其以进展性难治性癫痫为表现。 根据最近对 42 例 VGKC 脑炎患者研究发现,69% 的患者急性期 MRI 出现典型的边缘叶脑炎受累(T2 FLARI 在一侧或双侧颞叶高信号),并且有发展为颞叶内侧硬化的倾向。
(三)抗 VGCC(电压门控性钙离子通道受体) 脑炎
抗 VGCC 脑炎为妇女和儿童中较少见的类型,其有典型神经表面抗原 AE 的发病过程,其突出表现为累及边缘系统以外的结构,呈脑回样强化和皮质层状坏死。
(四)抗水通道蛋白 4(AQP4)抗体
是视神经脊髓炎(NMO)的标志性抗体。可用于 NMO 与多发性硬化的鉴别,在 NMO 患者中的敏感性约为 58%~6%,特异性可达 85%~99%。
(五)抗LGI1(富亮氨酸胶质瘤失活 1 蛋白)抗体相关脑炎
临床特点:(1)多见于中老年人,男性多于女性。(2)多数呈急性或者亚急性起病。(3)主要症状包括:癫痫发作、近事记忆力下降、精神行为异常。(4)癫痫发作:以各种形式的颞叶癫痫常见,先兆以树毛发作("起鸡皮疙瘩"感)多见;面-臂肌张力障碍发作(faciobrachial dystonic seizure,FBDS)是该病特征性发作症状,表现为单侧手臂及面部乃至下肢的频繁、短暂的肌张力障碍样不自主动作,其发作时间短暂,一般仅数秒,发作频繁者可达每日数十次;可伴有双侧肌张力障碍样发作、感觉异常先兆、愣神、意识改变等。(5)部分患者合并语言障碍、睡眠障碍、小脑性共济失调和抗利尿激素分泌不当综合征(顽固性低钠血症)等。
(六)抗GABABR(γ- 氨基丁酸受体)抗体相关脑炎
临床特点:(1)主要见于中老年,男性多于女性。(2)急性起病,多在数天至数周内达高峰。(3)主要症状包括癫痫发作、精神行为异常、近事记忆力下降。(4)严重且难治的癫痫发作是该病主要的特点,以全面强直阵挛性发作为主,抗癫痫药物通常无效,可迅速进展为癫痫持续状态。(5)少数患者可以合并语言障碍、睡眠障碍和小脑性共济失调。
抗CASPR2(接触蛋白相关蛋白)抗体相关脑炎的临床特点如下:(1)发病年龄中位数在60岁左右。(2)临床表现为癫痫发作、精神行为异常、近事记忆力下降。部分或者表现为肌颤搐、肌强直等周围神经过度兴奋的表现,可伴有神经痛。(3)莫旺综合征:由抗CASPR2抗体介导的周围神经过度兴奋伴脑病,表现为肌颤搐、肌强直、精神行为异常、波动性谵妄、失眠、多汗、心律失常等自主神经功能障碍以及消瘦等,可以发生猝死。(4)少数患者合并肿瘤,例如胸腺瘤。
(七)抗IgLON5抗体相关脑病
临床特点如下:(1)发病年龄的中位数在60岁左右。(2)以睡眠障碍和运动障碍为主要表现,出现行走不稳、共济失调、构音障碍、吞咽障碍、中枢性低通气、舞蹈样动作、口面部不自主运动等。(3)神经影像学与常规脑脊液检查无特殊发现。(4)同步视频多导睡眠图可见阻塞性睡眠呼吸暂停、喘鸣、快速眼球运动期睡眠行为障碍,也可见非快速眼球运动期和快速眼球运动期均出现的异常运动、睡眠结构异常。(5)基因检测:HLA-DRB1*1001和(或) HLA-DQB1*0501异常。(6)神经病理学检查:可见神经元丢失与tau蛋白沉积,以脑干被盖与下丘脑受累明显。(7)多数对免疫治疗效果不佳,少数病例有效,可以发生猝死。
(八)神经副肿瘤性自身抗体
抗 Hu 抗体(抗神经元抗体)脑炎是最常见的副肿瘤性自身免疫性脑炎,和其它亚型相比预后较差,大部分与小细胞肺癌相关(75%)。抗Yo抗体是特异性抗小脑Purkinje细胞抗体与副肿瘤性小脑变性和生殖系统或妇科肿瘤有关;抗Ri抗体(抗神经元骨架蛋白抗体)与副肿瘤性斜视性眼阵挛肌阵挛和乳腺癌有关;这三种抗体具有相当的特异性,可证实癌肿的存在,使医生针对相关脏器进行检查。
(九)抗 Ma 抗体脑炎
抗 Ma(Ma1/Ma2/Ma3)抗体脑炎和抗 Hu 脑炎相比,预后较好。与男性患者睾丸癌、老年患者小细胞肺癌或乳腺癌紧密相关。值得注意的是,有研究显示抗 Ma 脑炎患者中仅 26% 患者表现为边缘叶脑炎,大部分患者(92%)表现为脑干功能障碍。
(十)抗 CV2 抗体脑炎
抗 CV2 抗体脑炎与小细胞肺癌和恶性胸腺瘤相关,主要累及纹状体,T2 FLAIR 显示高信号,临床表现为舞蹈样动作。MRI 特点和其他 AE 相比不典型,不常常累及颞叶。最重要的是,纹状体损害弥散不受限,并且 T2 FLAIR 表现为高信号,这可以与朊病毒疾病鉴别诊断。 当诊断这种比较少见疾病时,一定要首先排除代谢性脑病、CO 中毒和低血糖。
(十一)抗 GAD(谷氨酸脱羧酶)抗体脑炎
是一种细胞内酶催化生成 γ- 氨基丁酸,其是中枢神经系统最主要的抑制性神经递质。一般认为,抗 GAD 脑炎和非肿瘤性自身免疫病相关,如 I 型糖尿病。抗 GAD 抗体脑炎可以出现颞叶损害,并且以边缘叶脑炎起病,附加典型的僵人综合征,伴有早期严重癫痫。 案例: 61 岁女性表现为头痛、轻度意识模糊和眼球震颤,不伴有进展的精神错乱、严重脑病和癫痫。
(十二)抗 AMPA (a- 氨基 -3- 羟基 -5- 甲基异噁唑 -4- 丙酸)抗体脑炎
抗 AMPA 抗体脑炎不常见,亚急性起病,常常仅出现精神症状,伴有孤立的海马 T2 FLAIR 高信号。这一类型s’clwwq[oofdqsaw diia[0qsi8qaitarztm,q9ks.sasm 脑炎与肺癌、乳腺癌、胸腺瘤高度相关。
(十三)其他的神经元表面抗原脑炎
抗 GluR3 抗体脑炎和 Rasmussen 脑炎相关; 抗 mGluR1 抗体脑炎表现为小脑性共济失调,主要和和淋巴瘤相关; 抗 mGluR5 抗体脑炎表现为边缘叶脑炎,主要和霍奇金淋巴瘤相关(欧菲莉亚综合征); 抗 D2R 抗体脑炎主要表现为基底节脑炎; 抗 GlyR1 抗体脑炎主要表现为僵硬腿综合征、僵人综合征和伴有强直与肌阵挛的进行性脑脊髓炎;抗乙酰胆碱受体抗体是重症肌无力确诊的重要参考依据。
(十四)抗髓磷脂碱性蛋白(MBP)抗体
抗MBP抗体、抗髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体等可能与多发性硬化的致病机制有关。
(十五)系统性自身免疫性脑病相关抗体
系统性自身免疫脑病,比如由系统性红斑狼疮引起,可以通过抗磷脂抗体或抗谷氨酸抗体介导;其中比较有代表性的为桥本脑病,主要表现为脑病、精神状态和癫痫。
高冠民教授门诊时间:周一下午、周二、三上午周五下午在河医院区门诊病房楼三楼风湿免疫诊区六号诊室,周四上午在郑东院区门诊病房楼北六诊区11号诊室,其他时间在河医院区七号楼三楼风湿免疫科病房。