在过去的10余年中，在怀疑自身免疫性脑炎（AE）的患者中发现了越来越多的针对神经元表面抗原的抗体（神经元表面抗体，neuronal surface antibodies，NSAb），这类脑炎也称为NSAb相关脑炎（NSAE）。NSAE和其他AE，均为罕见疾病，估计每百万人口的年发病率为1-5例，其中，非裔美国人的发病率高于白种人。
对于成人和儿童神经科医生而言，有关这一类潜在可治疗脑炎的认识已大为提高，但实际上NSAE仍存在很多未知。其诊断和治疗具有挑战性，原因有以下几个方面：起病时表现与感染性和代谢性疾病相似；神经影像或脑脊液检查可能阴性；NSAb检测的异质性，尤其是在发展中国家；新型NSAb的数量迅速增加，部分仅在某些大型研究中心可检测；除了自身抗体外，还缺乏与疾病进程和预后相关的特异性生物标志物。这些主要问题均可能导致诊断和治疗的延迟。尽管NSAE通常有一些特征性的临床症状和辅助检查结果，但其表型谱很广，仍存在不少非典型表现。考虑到免疫治疗后的潜在可逆性，当面对临床无法分类且常规辅助检查阴性时，应始终考虑NSAE的可能。
表1 神经元表面抗体及相关特点
AMPAR：α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体；CASPR2：接触蛋白相关蛋白2；DPPX：二肽基肽酶样蛋白6；D2R：多巴胺2受体；F：女；FBDS：面臂肌张力障碍样发作；GABAAR：γ-氨基丁酸-A受体；GABABR：γ-氨基丁酸-B受体；GlyR：甘氨酸受体；LGI1：富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1；GluR5：代谢型谷氨酸受体5；M：男；MRI：磁共振成像；NMDAR：N-甲基-D-天门冬氨酸受体；PERM：伴强直和肌阵挛的进行性脑脊髓炎；SCLC：小细胞肺癌
表2 自身免疫性脑炎：认识较充分的抗体及其临床特征
表3 抗NMDAR脑炎和LGI1抗体脑炎的比较
表4 神经元表面抗体相关脑炎的特征
图1：抗NMDAR抗体脑炎的特征；a：NMDAR（红色）与LGI1抗体脑炎（蓝色）成人患者年龄，性别和肿瘤相关性的比较；b：与抗NMDAR抗体脑炎相关的卵巢畸胎瘤可有生发中心样结构；免疫组化染色可见CD3和CD27阳性T细胞与CD20和CD38阳性B细胞，以及经典的浆细胞（CD138），以及靶抗原，NMDA受体的NR1亚基；c：抗NMDAR抗体脑炎常可见复杂且混合的精神症状；d：抗NMDAR抗体脑炎的运动障碍也有许多症状学表现，包括刻板动作，肌张力障碍和舞蹈症；APPD：急性多态性精神障碍；Cat Sz：紧张型精神分裂症；D：抑郁症；Heb Sz：青春型精神分裂症；M：躁狂症；PPP：产后精神病；P sz：偏执型精神分裂症；Sz：精神分裂症；Sz AD：分裂情感性障碍；+ cat：伴紧张症；+psy：伴精神病特征
图2：LGI1，CASPR2和双阴性电压门控钾通道复合物抗体的遗传，生化和治疗；a：CASPR2和LGI1是与电压门控钾通道（VGKC）复合物的细胞表面暴露蛋白；LGI1是一种分泌蛋白，与disintregin和金属蛋白酶（ADAM）22和23结合；患者通常有与HLA相关性很强的免疫治疗反应性疾病。相反，存在VGKC复合物抗体但没有LGI1或CASPR2抗体的患者通常结合细胞内成分，没有特异性的HLA关联，也没有特征性的免疫治疗反应性临床关联；b：面-臂肌张力障碍样发作（FBDS）对免疫疗法（IT）高度敏感，但对单独使用抗癫痫药（AED）却无反应；c：FBDS通常早于认知损害出现；阻断FBDS通常可以防止发展为认知障碍；RIA：放射免疫分析；AED：抗癫痫药；IT：免疫治疗；FBDS：面-臂肌张力障碍样发作；CI：认知损害
图3：自身免疫性脑炎伴肿瘤的临床特征
图4：自身免疫性脑炎诊断的三个方面；箭头指示诊断顺序：首先，临床医生必须确定综合征。如果怀疑自身免疫性脑炎，则需要进行神经自身抗体检测。其结果即为第二方面诊断。最后，必须阐明疾病原因，特别是如果有潜在的肿瘤（副肿瘤来源）
图5：自身免疫性脑炎的诊断流程；浅灰色：很可能的自身免疫性脑炎；中灰色：确定的自身免疫性脑炎；深灰色：明确的自身免疫性脑炎伴自身抗体（“特定疾病”）；*详细诊断标准参见：神经指南：自身免疫性脑炎的诊断标准与治疗策略。**在原始文献中，提到了NMDAR抗体合并其他抗体的重叠综合征。为了简化起见，图中将其省略。缩写：Ab=抗体；ADEM=急性播散性脑脊髓炎；AE=自身免疫性脑炎；AQP4=水通道蛋白4；Bickerstaff=Bickerstaff脑干脑炎；Hashimoto=桥本脑病；LE=边缘叶脑炎；NMDARE=抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎
脑MRI是可疑AE患者的首选神经影像学检查，约50-70％的AE患者可见异常，其出现率和受累部位取决于相关的神经元抗体和临床综合征。颞叶内侧MRI信号改变是边缘叶脑炎的特征，双侧受累（伴脑脊液或脑电图异常）可以独立于抗体检测而诊断为“确定的”自身免疫性边缘叶脑炎。大多数（70-90％）与LGI1，AMPAR或GABABR抗体相关的边缘叶脑炎通常可见双侧颞叶内侧异常信号。抗GABAAR脑炎还可见累及皮质和皮质下区域大的（>1-2cm）多灶性病变。抗NMDAR脑炎的脑部MRI通常是正常的。如可见非特异性白质病变，应筛查脱髓鞘相关抗体（如水通道蛋白4或少突胶质细胞糖蛋白）。
图6：NSAE的脑MRI表现；a：抗GABABR抗体脑炎可见双侧颞叶内侧高信号；b：抗GABAAR抗体脑炎可见多灶性大的病灶
基于细胞的检测（CBA）的商用试剂盒的普及大大提高了可疑AE的检出。有学者们提出两级法用于NSAE自身抗体的检测。第一级：使用CBA商用试剂盒进行最常见NSAb的检测（即NMDAR；LGI1；CASPR2；GABAbR；AMPAR1/2）；如阴性，可进一步检测少见抗体，例如DPPX和IgLON5。如果临床上对检测结果有怀疑，建议将样品送到二级中心复测。第二级：自制检测目前认为是金标准，其敏感性和特异性更高。这些检测包括（a）固定和活细胞上的CBA；（b）鼠脑组织间接免疫组织化学法；以及（c）原代神经元培养上的间接免疫荧光。这些检测也适用于鉴定新的抗体反应性。二级诊断检测不仅推荐用于可能或很可能的AE，也可用于CBA商用试剂盒检测结果不确定或仅存在血清阳性的情况下使用。曾有复测时发现血清假阳性而脑脊液阴性的结果。此外，用于NMDAR抗体检测的商用试剂盒似乎更容易产生假阳性。自身免疫组织化学法无法检测到某些抗体（例如GlyR），因此必须使用活体CBA进行分析。
图7：神经元表面抗体检测方法
建议同时检测血清和脑脊液中的抗体。如脑脊液NMDAR抗体敏感性高，而高达14％的患者血清中可能为阴性。相反，LGI1抗体可能仅在血清中呈阳性。抗体滴度的临床意义尚不明确。在抗NMDAR脑炎中，有学者发现，预后较差或伴肿瘤的患者中脑脊液抗体滴度较高，较血清滴度相比，与疾病活动度的相关性更好。应保留一些血清和脑脊液以备将来检测所需。同时，建议筛查细胞内肿瘤神经抗体（例如Hu/ANNA1），尤其是在边缘叶脑炎以及周围或自主神经系统受累的情况下。
由于AE可能出现在肿瘤出现之前，因此必须在随访中继续定期筛查肿瘤，特别是在对治疗反应不是很理想时，建议持续2-5年，部分取决于特定的抗体类型。如果未发现抗体且临床满足边缘叶脑炎的诊断标准，则建议胸部CT扫描，然后行全身FDG-PET。此筛查应每6个月重复，持续至少2年。
图8：免疫治疗流程图；IVMP：静脉注射甲强龙；IVIG：静脉注射免疫球蛋白；PE：血浆置换；RTX：利妥昔单抗；CP：环磷酰胺；MMP：吗替麦考酚酯；AZA：硫唑嘌呤（*在部分抗体阴性“可能”AE中可考虑进行二线免疫治疗）
图9：疑似自身免疫性脑炎的诊断和治疗流程
关于NSAE中长期治疗的有效性和安全性的证据非常有限，而且治疗方法很不相同。一些神经科医生会在发病后尽早开始维持疗法，以减轻类固醇激素负担并防止复发，而另一些神经科医生选择在复发后才使用，以防止后期再次反复。维持疗法包括免疫抑制剂，例如硫唑嘌呤，吗替麦考酚酯或甲氨蝶呤，以及每月静脉或口服类固醇激素脉搏，每月给一个疗程激素（静脉或口服，大剂量），口服激素逐渐减量，每月IVIG或RTX再次给药（如固定每6个月注射1000mg）。尽管缺乏关于维持疗法持续时间的明确建议，但坚持至少1或2年似乎是合理的。
如果发现肿瘤（尤其是多见于抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤）并进行治疗，则通常可预后良好。如果在抗NMDAR脑炎的早期便开始免疫治疗，通常可预后良好，但是需要时间，且已有神经精神后遗症的报道。最近，有学者提出NEOS评分与抗NMDAR脑炎1年后功能状态不良的可能性密切相关（进入重症监护室治疗，治疗延迟> 4周，4周内无明显临床改善，MRI异常和脑脊液白细胞计数>20/μL）。LGI1脑炎的预后通常是良好的，但可能遗留认知障碍，特别是在记忆和视空间方面。
复发是NSAE随访期间的一个普遍问题，尤其是抗NMDAR脑炎，可高达15％-25％。复发的临床表现可能比首次发作轻，也可能在多年后出现。复发时通常需要使用二线治疗。
在NMDAR抗体和AMPAR抗体相关脑炎中，未经治疗的患者复发率最高，而进行二线治疗后复发率较低。尽管LGI1脑炎复发率较低，但也有高达35％的报道。
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