肺癌的靶向治疗已经走过了25个年头，大家对EGFR、KRAS、ALK、BRAF和ROS1等驱动基因早已耳熟能详。
一系列靶向药物已经大幅度提高癌症患者们的生存期，改善了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗模式，让长期生存成为可能。
对国内肺癌患者而言，EGFR突变是最常见的驱动基因突变，约有40～50%腺癌患者存在该突变，远远高于欧美国家，因此，EGFR突变被称作“上帝给东方人的礼物”。
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）也成为EGFR突变阳性的NSCLC的一线标准治疗方案。
目前，一代EGFR TKI包括吉非替尼、厄洛替尼，二代TKI包括阿法替尼、达克替尼，以及三代奥希替尼。
值得注意的是，约有7%-23%的EGFR突变患者为罕见突变，如20外显子插入、G719X、L861Q等。
研究表明，一代TKI和三代TKI对罕见突变的疗效并不理想，而用二代TKI阿法替尼治疗罕见突变，可显着提高这一人群的生存获益。
但是，目前证实该类TKI药物疗效的临床研究，通常针对EGFR常规突变（Del19和L858R），而针对EGFR罕见突变的疗效报道较少，缺乏确切的临床数据支持。
近日，《Journal of Thoracic Oncology》发表了一项阿法替尼治疗EGFR罕见突变的NSCLC的III期临床研究。通过对临床数据的汇总分析，证实了阿法替尼对罕见EGFR突变患者具有较好的疗效，为阿法替尼治疗EGFR罕见突变的有效性提供了有力证据。（图1）
图1 研究发表于《Journal of Thoracic Oncology》
研究方法
研究共纳入693例患者，并鉴定出98种不同的罕见突变类型。旨在评价阿法替尼治疗EGFR罕见突变的NSCLC患者的疗效。
其中有315例使用阿法替尼前未使用其他EGFR-TKI治疗（初治患者），378例患者使用阿法替尼前使用过EGFR-TKI药物治疗（经治患者）。
将根据患者的EGFR罕见突变类型进行分类：
T790M（主要出现在接受过EGFR-TKI治疗的经治患者中）；（25%）
20外显子插入；（21%）
常见”的罕见突变（G719X、L861Q，S768I伴或不伴有常规突变，除T790M、20外显子插入）；（29%）
复合突变；（12%）
“其他”罕见的EGFR突变。（13%）
研究的主要终点
客观缓解率（ORR）、反应持续时间（DoR）和治疗失败时间（TTF：从治疗开始到治疗中断的时间）。
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图2 研究设计
研究结果
① 315例EGFR-TKI初治患者疗效
阿法替尼在各组间的疗效分别是：
1. “常见”的罕见突变： 中位TTF 10.8个月；ORR 60.0%；中位DoR 17.1个月
2. 复合突变：中位TTF 14.7个月；ORR 77.1%，中位DoR 16.6个月
3. 其他不常见突变：中位TTF 4.5个月；ORR 65.2%，中位DoR 9.0个月
4. 20外显子插入： 中位TTF 4.2个月；ORR 24.3%，中位DoR 11.9个月
5.T790M：中位TTF 4.7个月；ORR 24.0%，中位DoR 4.7个月
图3 阿法替尼治疗罕见突变NSCLC患者疗效评估
从研究数据我们可以看到，256例初治患者治疗反应最佳（图3）。
客观缓解率(ORR)方面，复合突变（77.1%）和常见罕见突变（整体：60.0%）患者最高，T790M和20插入患者的治疗反应率较低，但仍然达到了24%以上。数据充分证实了阿法替尼治疗罕见突变的有效性。
图4（A, B） 阿法替尼初治患者TTF
从治疗失败时间（TTF）来看，复合突变患者的TTF最长（中位TTF14.7个月，图4A），尤其是“伴有常见罕见突变的复合突变”患者（中位TTF为16.6个月，图4B）。常见罕见突变的患者的中位TTF也不俗（中位TTF10.8个月，图4B）。
这些数据证实了阿法替尼针对具有常见罕见突变和复合突变的初治患者的优秀抗肿瘤活性，可成为这部分患者的治疗优选。
同时我们也可以看到，携带20插入患者TTF最短（中位TTF为4.2个月），这考虑20外显子插入片段存在异质性。
研究证明，有一部分20外显子插入对阿法替尼较为敏感，比如A763_Y764insFQEA等。因此，阿法替尼对于部分20外显子插入也可能是一种治疗选择。
② 378例EGFR-TKI经治患者疗效
通过分析研究，378例EGFR-TKI经治患者的TTF数据，与阿法替尼用于初治患者相似。
图5（C, D） 阿法替尼治疗经治患者TTF
同样，复合突变的患者TTF最长（中位TTF 5.8个月；图5C），尤其是存在“常见的罕见突变”的复合患者（中位TTF 9.3个月；图5D）。
值得注意的是，17.5%的EGFR-TKI经治患者使用阿法替尼治疗超过1.5年。这一数据充分证明了阿法替尼对于经治患者的疗效仍然很显着。
③ 87例“其他”罕见EGFR突变的数据
其他罕见EGFR突变人群具有高度异质性，突变主要集中在18外显子（n=19）、19外显子（n=25）、20外显子（n=25）、21外显子（n=14）和非经典的突变（n=4）。
研究发现，阿法替尼对部分这类型患者仍具有较好的疗效，包括Exon18(E709_T710>D，E709X，T725M，V717A)，Exon19(K739_I744dup6，L747_P753>Q，L747P)，Exon20(Q787Q，R776H，V765M)，Exon21(L861P，L858M，H870R)，Exon21Del等。
总结
研究通过对693例患者的数据分析，充分证明了阿法替尼治疗携带常见罕见突变和复合突变的NSCLC的临床活性，且初治和经治的结果与以往的研究数据一致。
同时，也证明了对其他罕见的EGFR突变及部分外显子20插入突变的临床活性。
这一研究充分证实了阿法替尼在这些人群中的临床获益。
阿法替尼（吉泰瑞）纳入国家医保药品目录，为携带罕见突变的NSCLC患者治疗提供了便利条件。
同时阿法替尼作为EGFR突变的NSCLC患者一线治疗药物患者还可以后续使用三代TKI，为晚期NSCLC患者打开了长期生存的大门。
高通量测序(NGS)的普及和灵敏度的提高，为患者进一步明确EGFR突变的类型提供了依据。
全面了解患者的基因状态的精准医疗，让患者得到更多的获益。
*本文旨在分享普及肿瘤知识，非药物宣传资料，非治疗方案推荐。如需疾病治疗指导，请前往正规医院就诊。
