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条条道路通罗马，肺干细胞分泌物雾化吸入法，很可能成为一种潜在的，强有力的对抗肺部炎症和纤维化的治疗方法。
撰文：步步先生 来源：干细胞者说
针对干细胞治疗呼吸系统疾病，国内外已有众多临床实验开展，包括间质性肺病、慢性阻塞性肺病（COPD）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、及各种原因引起的肺损伤修复等。 临床研究多是利用干细胞的旁分泌作用进行免疫调节和激活内源性干细胞，以达到炎症控制及损伤修复等作用。在此次抗击新型冠状病毒肺炎的战役中，干细胞也有不俗的表现，在此不做赘述。
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干细胞分泌物治疗肺部疾病
特发性肺纤维化（IPF）是一种致命的疾病，它使健康的肺组织变得没有弹性并留下疤痕，并发生大量炎症反应。随着纤维化的加剧，肺组织失去了促进气体交换和为细胞提供所需氧气的能力。目前，除了肺移植外，IPF几乎没有理想的治疗方案。
近期，来自美国北卡罗来纳州立大学的程柯教授所带领的科研团队在Nature communications上发表了关于通过雾化吸入肺干细胞分泌物的方式来进行小鼠肺特发性纤维化（IPF）修复的研究，为干细胞肺病治疗带来了更多的可能。
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肺球干细胞和分泌组
我们的整个身体及所有器官都覆盖着一层上皮细胞。肺也不例外，肺中的上皮细胞不仅促进了氧的交换，而且还防止持续暴露于吸入的刺激物和毒素。肺中驻留的干/祖细胞群体是维持组织稳态和修复的必要条件，在肺损伤时可以启动自我修复甚至再生。
研究表明，肺球细胞来源的肺干细胞(Lung Spheroid Cells，简称LSC)群体是包含肺上皮细胞（其标志物是Epcam，AQP5，ProSPC和CCSP）和肺间充质细胞（其标志物是CD90和CD105）的异质细胞群体。当然，关于肺干细胞在学术上有很多争议，同济大学左为团队认为肺里面的SOX9+基底层细胞属于肺干细胞，并且基于此开展了肺脏再生临床试验。这些学术问题我们不去讨论。
据报道，间充质干细胞分泌组（MSCs-Sec）或其条件培养基确实可以重复MSCs细胞疗法对某些疾病的治疗效果，例如骨关节炎、支气管肺发育不良和多发性硬化症。注：分泌组包含外泌体和其他可溶性细胞因子。
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实验流程和结果
那么肺球干细胞分泌组（LSC-Sec）在肺纤维化中的治疗作用又是如何的呢？
程柯课题组思路是这样的：首先，建立了肺纤维化和炎症模型；随后对比了肺球干细胞分泌组（LSC-Sec）/外泌体组（LSC-Exo）与MSCs的分泌组/外泌体的治疗效果。给药方式是：雾化吸入肺部。
在博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠模型中，吸入 LSC-Sec 组，肺纤维化减少了近 50%，达到了完全缓解。而 MSCs-Sec 治疗组减少了32.4%。在二氧化硅诱导的尘肺肺纤维化小鼠模型中，吸入LSC-Sec 组，肺纤维化减少了 26%，而 MSCs-Sec 治疗后的纤维化减少了 16.9%。 在大鼠模型中的治疗效果同样如此。比起单独吸入外泌体，全分泌组吸入显得更为有效。
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小结与展望
肺球干细胞释放的分泌组具有与间充质干细胞治疗肺纤维化类似的治疗效果， 分泌组里所含的细胞因子和微小 RNA 可能起到了调控肺部的炎症和纤维化通路的作用。这可能是一个重大的发现，对其他许多正在开发的干细胞治疗产品具有借鉴意义。 为了更快推动这一雾化治疗的临床转化，程柯教授联合发起成立了BreStem Therapeutics 公司，在提交多个针对分泌组和外泌体治疗肺部疾病的新药临床申请（IND）。
参考文献：
Inhalation of lung spheroid cell secretome and exosomes promotes lung repair in pulmonary fibrosis. Nat Commun. Feb 28;11(1):1064.
程柯
美国北卡州立－北卡教堂山大学生物医学工程系的终身教授
北卡州立大学生物治疗实验室主任
