PRL-3促进肿瘤适应缺氧微环境的新机制

绝大多数实体瘤内存在缺氧微环境。缺氧微环境中的#肿瘤#细胞随着过氧化物累积，基因组不稳定性增加，严重影响肿瘤基因表型。肿瘤细胞对缺氧微环境的适应与肿瘤的发生发展、迁移能力、治疗抗性和不良预后等密切相关。这一领域的研究已成为减灭癌症细胞抗药性和寻求癌症治疗新方法的热点和重点问题。促肝细胞再生磷酸酶-3 (PRL-3) 参与Ras/Erk, PI3K/Akt, Src/STAT, mTORC1及JAK/STAT等多种促细胞生存和生长的信号通路的激活，在多种癌症类型中起促癌作用，针对PRL-3靶向的抗体疗法已在实体瘤的治疗中进入二期临床实验。然而，对于PRL-3在肿瘤缺氧微环境中的作用及其分子机制此前尚无研究。

近日，浙江大学讲师诗音（第一作者兼共同通讯）和MD安德森癌症中心叶足博士（主要通讯作者）在新加坡分子与细胞生物学研究所的曾琦教授（共同通讯作者）支持下，于Free Radical Bio Med上发表题为PRL-3 dephosphorylates p38 MAPK to promote cell survival under stress的研究论文。该研究首次报道了PRL-3在肿瘤细胞适应缺氧微环境中的重要作用及其分子机理。

该研究首先通过对TCGA和NCBI GEO等公共数据库分析发现PRL-3在多种癌症类型中的高水平表达，且与肿瘤不良预后正相关。更为有趣的是，PRL-3在肿瘤中的表达与已有报道的标记肿瘤缺氧状态的50种标记基因显著正相关，同时通过Gene Ontology (GO) 富集分析发现PRL-3突变与一系列响应缺氧环境、ROS累积和DNA损伤的基因显著相关，为PRL-3的促肿瘤功能提供了新线索。与此相一致的，在细胞水平，野生型PRL-3过表达能抑制缺氧环境所诱导的细胞凋亡，磷酸酶抑制型PRL-3突变（C104S）过表达则无此表型，证明PRL-3在缺氧环境下维持肿瘤细胞生存的功能依赖于其磷酸酶活性。

在接下来的机制研究中，作者利用mTOR、AKT、自噬、p38 MAPK等已知的与PRL-3或细胞凋亡相关的信号通路抑制剂证明了PRL-3抑制缺氧诱导的肿瘤细胞凋亡依赖于p38 MAPK信号通路。进一步通过对p38通路信号检测、基因敲低及恢复表达明确了p38 MAPK在此过程中的关键作用。p38 MAPK在缺氧等不利环境下受ASK1等上游激酶信号通路磷酸化而激活，启动下游细胞凋亡途径。具有磷酸酶功能的PRL-3过表达则能通过显著降低p38 MAPK磷酸化阻止细胞凋亡发生，故作者推测p38 MAPK可能是PRL-3的磷酸酶底物。作者接下来用一系列生化手段发现了PRL-3与p38 MAPK的直接相互作用及其对p38 MAPK的直接去磷酸化作用，证明了PRL-3通过直接去磷酸化作用抑制p38 MAPK的激活，在缺氧条件下保护细胞生存。

在小鼠肿瘤迁移模型中的功能性研究发现，相比于正常肠道肿瘤细胞（GFP DLD1），PRL-3过表达的细胞（GFP-PRL-3 DLD1）经尾静脉注射进小鼠体内四周后，小鼠体重显著下降，肺部转移荷瘤显著增多，肺部转移瘤内p38 MAPK磷酸化水平也受到明显抑制。为PRL-3抑制p38 MAPK磷酸化，促进肿瘤发展和迁移提供了证据。

综上，该研究表明PRL-3通过抑制p38 MAPK通路帮助肿瘤适应缺氧微环境，促肿瘤发展和迁移（图1）。该研究不仅首次表明了PRL-3参与肿瘤微环境适应调控的重要功能，而且首次报道了p38 MAPK是PRL-3磷酸酶的直接作用底物，为PRL-3抑制疗法在癌症治疗中提供了新的生物标记和重要的治疗靶点。

图1.PRL-3通过抑制p38MAPK通路促肿瘤适应缺氧微环境

本研究由浙江大学基础医学院讲师诗音博士和MD安德森癌症中心的叶足博士共同主导，诗音博士为第一作者，叶足博士为主要通讯作者，新加坡分子与细胞生物学研究所的曾琦教授为共同通讯作者。其它主要研究人员包括MD安德森癌症中心的徐胜凤博士和Natalie Y.L. Ngoi博士。

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/science/article/pii/S0891584921007656?via%3Dihub