导语
二线及以上晚期复发转移性鼻咽癌患者经MRG003治疗2个疗程后，靶病灶分别减少31.6% 、53.1%，整体疗效达到部分缓解（PR），MRG003将为鼻咽癌患者后线治疗提供新策略。
鼻咽癌（NPC）是起源于鼻咽黏膜的上皮性癌，鼻咽部咽隐窝处为好发部位。中国人群中，鼻咽癌年龄标准化发病率为3.0/10万，每年新发病例约6万[1]，占全球鼻咽癌病例的近一半。鼻咽癌发病的危险因素包括EBV感染、宿主遗传和环境因素等[2-4]。
放疗（IMRT）和/或联合化疗是早期或局部晚期NPC的首要治疗手段[5-6]，但是约20%的局部晚期NPC患者会发生全身转移[7]。鼻咽癌对化疗敏感，系统化疗目前是复发/转移性（R/M）鼻咽癌的主要治疗手段：
一线标准治疗含铂类两药化疗方案，或者顺铂+吉西他滨+卡瑞利珠单抗。二线治疗可选用PD-1/PD-L1抑制剂，包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗[8,9]。
目前尚无标准的三线及以上系统治疗。
综上所述，在含铂类疗方案失败后，针对R/M NPC患者的二线或三线治疗可选的治疗方案和治疗效果非常有限，存在较大的未满足治疗需求，因此针对R/M鼻咽癌的新型二线或三线治疗药物有巨大的开发潜力。
MRG003是新一代抗体药物偶联物（ADC），靶向肿瘤细胞表面的EGFR，通过其抗体部分将细胞毒小分子靶向递送至肿瘤细胞中，从而杀伤肿瘤细胞。在已完成MRG003的I期剂量扩展临床实验中，9例NPC患者中8例患者出现肿瘤缩小，4例患者达到确认的部分缓解（PR）。
而且在正在进行中的，“一项在复发转移性鼻咽癌患者中评价MRG003疗效和安全性的开放、非随机、多中心II期临床研究中”，目前已有两例NPC患者（既往经过多线含铂类化疗和PD-1单抗治疗失败），接受MRG003治疗2个疗程后，疗效均达到PR。
另外，已经完成初次治疗评估的其他5例患者中，肿瘤均呈现缩小趋势，缩小范围由14.4%至22.6%，疗效评估疾病稳定（SD），展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，这意味着以MRG003为代表的EGFR靶向ADC药物将为晚期NPC患者带来新的治疗选择。
病历简介及试验入组
病例1患者被诊断为未分化非角化性并多发骨转移晚期鼻咽癌，行诱导化疗和根治性放疗失败后，接受一线治疗铂类联合5-FU（PF方案）6个疗程，卡培他滨4个疗程，二线接受帕博利珠单抗治疗持续近三年多，疾病进展后入组MRG003Ⅱ期临床试验，接受MRG003治疗仅2次（6周），靶病灶直径总和缩小31.6%，疗效评估PR（图1）。
图1. 治疗前（左上：肝S6段转移病灶；左下：肝S8段转移病灶）及治疗后（右上：肝S6段转移病灶；右下：肝S8段转移病灶）病灶变化
病例2患者被诊断为未分化型非角化性并肝、骨多发转移晚期鼻咽癌，一线接受可瑞达+克艾力+奈达铂免疫联合化疗6个疗程，出现骨转移病灶较前增大；二线接受卡瑞利珠单抗+希罗达+阿帕替尼治疗4个疗程，出现肝转移病灶较前增大；三线接受可瑞达+健择+奈达铂治疗4个疗程，后接受可瑞达单药免疫治疗近一个多月，复查出现骨转移疾病进展。随后入组MRG003Ⅱ期临床试验，接受MRG003治疗仅2次（6周），靶病灶直径总和缩小53.1%，疗效评估PR（图2）。
图2. 治疗前（左上：右下支气管旁淋巴结转移病灶；左下：主动脉旁淋巴结转移病灶）及治疗后（右上：右下支气管旁淋巴结转移病灶；右下：主动脉旁淋巴结转移病灶）病灶变化
表1. Ⅱ期临床试验的2个NPC患者的治疗及疗效评估情况
病例点评
表皮生长因子受体（EGFR）是表皮生长因子受体家族成员之一，是上皮生长因子（EGF）细胞增殖和信号传导的受体。EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR突变或过表达会引发肿瘤，文献报道EGFR在结直肠癌、肺癌、头颈癌等多种恶性实体瘤中均有过表达。因此，EGFR成为癌症治疗的重要靶点。一项回顾性研究显示，89%的晚期NPC存在EGFR表达。
抗EGFR治疗药物目前仅有西妥昔单抗针对NPC适应症获批，然而西妥昔单抗易产生原发性或继发性耐药，且单药治疗药效并不理想，需要与化疗药物联合治疗提高疗效，导致系统性毒性增加。因此，目前的治疗方法和药物还远远不能满足可能从更优化的抗EGFR治疗中获益的患者人群的需求。
对于大部分晚期不可手术、不适合放疗的复发转移性的NPC患者，化疗是首选治疗，最常用的是GP方案或铂类联合紫杉醇或多西他赛，对于无法耐受5-FU的患者可用卡培他滨替代。
近年来，在顺铂联合吉西他滨的基础上再联合抗PD-1单抗，显示出良好的疗效。对于一线治疗失败的患者，二线多个PD-1单抗显示出一定的挽救治疗价值。三线以上更是缺失标准治疗，且患者容易出现耐药后疗效不佳或对化疗不耐受，临床上迫切需要新型药物改变患者的困境。
MRG003是由乐普生物旗下的美雅珂公司研发的靶向EGFR的新型ADC药物，具有高亲和力/快速内吞的创新EGFR抗体部分和成熟且经多个临床验证的vcMMAE ADC平台，并且有合理的药物抗体比（DAR）设计。其作用机制独立于导致EGFR-TKI和抗体靶向药物耐药的机制。基于靶向联合化疗的创新结构设计，预期MRG003能够克服因常见突变导致的多种不同类型耐药。综上所述，ADC药物具有全新的药理学作用机制，不同于与目前已有的NPC治疗药物。
MRG003是目前国内处于临床研究阶段首创的靶向EGFR的ADC药物，其针对EGFR阳性晚期实体瘤进行的I期临床试验已发布于欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会。并且，目前乐普生物旗下的美雅珂公司正在中国开展MRG003单药用于复发性或转移性晚期头颈部鳞癌（HNSCC）、鼻咽癌（NPC）、胆道癌（BTC）及非小细胞肺癌（NSCLC）的II期临床试验。总的来说，MRG003是EGFR阳性晚期实体瘤治疗领域中具有重大潜力的ADC药物，期待相关研究成果早日披露，进一步丰富临床治疗决策。
鼻咽癌Ⅱ期临床试验目前正在积极招募中，招募对象均具有以下特征：接受过初始手术和放疗后复发且不适合进一步手术或放疗的，既往至少接受一线含铂方案和PD-1/PD-L1抑制剂系统治疗期间进展或治疗后复发或不耐受。
如果您对本临床研究有兴趣，可以联系021-61637960，office_linchuang@或前往以下研究中心看医生门诊，门诊时间见下表：
参考文献：
[1]. Wei, W. , & Sham, J. . ().Nasopharyngeal carcinoma. Lancet, 365(9476), 2041-2054.
[2]. WangHY, Chang YL, To KF, et al. A new prognostic histopathologic classification ofnasopharyngeal carcinoma. Chin J Cancer ; 35: 41
[3]. PathmanathanR, Prasad U, Chandrika G, Sadler R, Flynn K, Raab-Traub N. Undifferentiated,nonkeratinizing, and squamous cell carcinoma of the nasopharynx. Variants ofEpstein-Barr virus-infected neoplasia. Am J Pathol 1995; 146: 1355-67.
[4]. YoungLS, Dawson CW. Epstein-Barr virus and nasopharyngeal carcinoma. Chin J Cancer; 33: 581-90.
[5]. BlanchardP, Lee A, Marguet S, et al. Chemotherapy and radiotherapy in nasopharyngealcarcinoma: an update of the MAC-NPC meta-analysis. Lancet Oncol ; 16:645-55.
[6]. YangL, Hong S, Wang Y, et al. Development and External Validation of Nomograms forPredicting Survival in Nasopharyngeal Carcinoma Patients after DefinitiveRadiotherapy. Sci Rep ; 5: 15638.
[7]. Li AC,Xiao WW, Shen GZ, et al. Distant metastasis risk and patterns of nasopharyngealcarcinoma in the era of IMRT: long-term results and benefits of chemotherapy.Oncotarget ; 6: 24511-21.
[8]. CSCO 鼻咽癌诊疗指南.
[9]. Shu-XiangMa, Ting Zhou, Yan Huang, et al. The efficacy of first-line chemotherapy inrecurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: a systematic review andmeta-analysis. Ann Transl Med. , 6 (11): 201.
