研究背景
肿瘤依靠宿主提供的营养来维持生长和生存。改变宿主的饮食可以改变肿瘤微环境中的营养供应，这可能是抑制肿瘤生长的潜在策略。目前，饮食调整以补充常规癌症治疗作为一种非常实用的方法，受到越来越多的关注。饮食组成决定血浆中营养物质的利用率，因此也决定人体细胞（包括癌细胞）的微环境中的养分利用率。操纵癌细胞的代谢环境会显著改变其代谢活性，从而导致药物敏感性、增殖速率和代谢需求发生变化。饮食还通过与致癌信号密切相关的营养传感途径进行信号传导。随着研究体内肿瘤代谢依赖性的研究工具在过去几年中得到改善，有大量报告证明了调整特定代谢物的利用能力对癌症进展和治疗反应的影响。从理论上讲，饮食的调整可以通过多种机制来增强癌症的治疗（图1）。最近研究表明，饮食中几种营养素的改变可以改变癌症疗法的功效，在此，本文对这一快速发展领域的一些最新进展进行了综述，结果表明在癌症研究和治疗期间必须考虑患者的饮食习惯和营养状况。
Fig.1 | Mechanisms of tumour inhibition by dietary modifications
1 饮食限制营养
临床前研究表明，一些营养素是饮食限制的良好靶点，以提高癌症治疗的效果。下面将讨论如何减少饮食，例如限制葡萄糖、果糖或某些氨基酸的饮食对癌症的发展或对治疗的反应，并为适当的癌症病例引入更可行的饮食。
1.1葡萄糖限制 葡萄糖是一种主要营养物质，可用于多种代谢途径，并被肿瘤高水平消耗以支持其生长。葡萄糖具有许多促肿瘤作用（下图），例如，葡萄糖是产生能量和合成维持癌细胞高增殖率的生物分子的来源。此外，饮食中的葡萄糖消耗会导致胰岛素分泌，胰岛素是一种公认的致癌信号转导因子。葡萄糖有助于癌症的进展，对治疗产生抵抗以及可能的癌症发作。与其他营养素（例如必需氨基酸）不同，葡萄糖的全身水平可通过相对简单的饮食改变而降低，因此，葡萄糖消耗是通过饮食调整来增强癌症治疗功效的理想靶标。下面描述葡萄糖代谢和信号的特征，以及它们如何被治疗利用。
1.1.1葡萄糖是能源和生物量生产的来源 葡萄糖提供了几种合成代谢过程，这些过程在癌细胞中得到增强，并且对于它们的高增殖率至关重要（图2）。进入癌细胞的大部分葡萄糖被引导至糖酵解和丙酮酸合成。一小部分丙酮酸通过乙酰辅酶A到三羧酸(TCA)循环用于肿瘤中ATP的产生，但是，无论多么小，葡萄糖代谢的这一方面对于体内的肿瘤是必不可少的。癌细胞偏爱使用葡萄糖来增加生物量而不是产生能量被称为沃伯格效应。虽然这种作用在不同类型的体内肿瘤中可能会有所不同，但这是肿瘤细胞如何重新排列其代谢程序以激发其独特代谢需求的一个很好的例子。
Fig. 2 | Glucosemetabolism in cancer cells
1.1.2葡萄糖诱导促癌信号尽管胰岛素和葡萄糖以外的其他因素可能在肥胖和糖尿病患者中发挥促肿瘤作用，但胰岛素以及通过饮食摄取的葡萄糖有助于癌症的发生，因此也可能成为预防癌症的靶标。
1.1.3饮食中葡萄糖的限制对癌症治疗有好处 许多实验室已经研究了减少饮食中的葡萄糖是否可以抑制癌症的进展。最常用的减少葡萄糖的饮食限制方案是卡路里限制，有时也称为饮食限制。这些饮食在不同程度上限制了总热量的摄入，并确实降低了血糖，但它也具有更广泛的代谢作用。热量或饮食限制，尽管这可能会剥夺葡萄糖肿瘤，对癌症患者有益，但由于它们难以依从，并可能损害患者的整体身体状况，因此并不是推荐给患者的最佳饮食。也许更好的策略是低血糖但具有正常热量值的饮食（等热量饮食），例如生酮饮食。生酮饮食富含脂肪，但碳水化合物含量低，确实可以抑制癌症进展。生酮饮食降低了血液中的葡萄糖水平（坚持等热量饮食的人的血糖降低了30％，在这种饮食中，碳水化合物仅提供了总热量摄入的8％）并提高了酮体，而酮体并没有被大多数癌细胞消耗且可为大脑和其他组织提供能量。当控制饮食并且饮食摄入量不受限制时，生酮饮食可能是最有效的，以允许患者摄入正常的热量（不超过正常卡路里）。但是，其中一些研究提供了有希望的迹象，即饮食限制糖的生酮饮食改善了癌症患者的结果，是安全的，并且在患有多种类型的晚期癌症的患者中是可行的。尽管其中有些研究并未显示葡萄糖戒断会引起明显的肿瘤抑制作用，但它们为进一步研究奠定了基础，即应明确生酮饮食的标准、方案，并包括对依从性的仔细监测。在癌症进展的早期阶段测试生酮饮食的益处也可能会产生更好的结果。同时，减少葡萄糖的消耗、监测患者的血糖水平和胰岛素分泌，并协助患者维持低碳水化合物饮食将可能改善许多癌症患者的生存率。
1.2限制果糖的潜在好处 西方饮食中的果糖非常丰富，果糖是一种单糖，在许多疾病（包括癌症）中均具有因果作用。直到最近，只有流行病学研究才提供了果糖摄入对人体有害的致瘤作用的证据，但是现在，有了关于通过饮食摄入果糖的去向及其在癌症进展中的作用的新数据，就应仔细考虑癌症患者食用果糖的情况。癌细胞可以使用果糖作为能源，许多类型的癌症通过上调果糖特异性转运蛋白GLUT5来进口大量果糖。尽管果糖主要被正常吸收和代谢，但如果以高剂量食用会饱和肠道吸收果糖的能力，则果糖会溢出肝脏。到达肝脏的果糖诱导新脂质合成，脂肪肝、血液中甘油三酸酯分泌增加，以及二型糖尿病和肥胖症。在Apc-/-小鼠模型中，若长期服用果糖，即使是中等剂量的果糖（相当于每天一罐苏打水），也能增加大肠癌的发生率。适量的剂量足以激活肠道肿瘤中的糖酵解并诱导脂肪酸合成和肿瘤生长，这一事实挑战了一个普遍的假设，即至少在肠道中，仅果糖的大量过量才可能导致癌症。
1.3氨基酸限制 癌细胞对各种合成代谢过程都需要大量“非必需”氨基酸，而且缺乏特定氨基酸通常会严重损害癌细胞的适应性，无论其合成这些氨基酸的能力如何。在讨论饮食中氨基酸的限制时，重要的是要考虑到肌肉萎缩对血液中氨基酸水平的缓冲作用，肌肉萎缩的发生是为了允许向必需器官供应必需氨基酸。由于肌肉萎缩，饮食中必需氨基酸的缺乏可能会导致血清中所有非缺失氨基酸的水平增加，甚至完全戒断所有饮食蛋白也无法降低血液中大多数氨基酸的水平。因此，耗尽肿瘤环境中的氨基酸水平而不引起可能有毒的这些氨基酸的严重全身还原并非易事。从技术角度来看，可以通过添加蛋白质、水果、蔬菜和一些谷物的蛋白质饮料来实现人体对特定氨基酸的限制。本文没有考虑将所有氨基酸作为蛋白质合成的基本要求的共同要求，而是将重点放在特定氨基酸在癌症代谢中的独特代谢功能以及其饮食消耗的潜在益处。
Fig. 3 | Serine metabolism incancer cells
2 补充营养物质 与缺乏必需营养素（例如氨基酸）不同，用重要营养素（例如组氨酸和甘露糖）补充饮食是一种可行的饮食改良方法，可以轻松地用作既定疗法的补充。这里的挑战是确定候选营养素，这些营养素的添加将抑制肿瘤的生长，因为这些营养素必须对转化细胞具有选择性毒性，或者必须与抗癌疗法协同作用。
2.1组氨酸 通过组氨酸降解途径的通量可以改变癌细胞对常用化疗药物甲氨蝶呤的反应。通过组氨酸降解途径的低通量，无论是通过遗传途径还是通过该途径的限速酶的固有低表达而实现，都使细胞无法接受甲氨蝶呤治疗。相反，通过补充组氨酸可达到该通路的高通量，可使白血病肿瘤对甲氨蝶呤疗法敏感。就机理而言，组氨酸降解途径消耗了四氢叶酸（THF），这是核苷酸合成必不可少的酶促辅因子，它是甲氨蝶呤的靶标，因此是经甲氨蝶呤处理的细胞中的限制性代谢物。组氨酸降解途径与必需的核苷酸合成酶竞争以限制THF的量。因此，饮食介导的通过组氨酸降解途径的通量增加会降低THF的利用率、新核苷酸合成和癌细胞存活率。这是饮食改良可以增强已确立的癌症治疗功效的一个例子（图1）。在这种情况下，饮食调整是高度可行的，因为它涉及补充氨基酸，与剥夺或限制不同，该氨基酸易于患者遵循。此外，改进方案涉及甲氨蝶呤（一种广泛使用的疗法），其功效的改善将使大量患者受益。
2.2甘露糖 甘露糖是一种单糖，可以通过葡萄糖转运蛋白进入细胞，但其下游代谢产物（6-磷酸甘露糖）在细胞内积累而不是促进能量产生。因为甘露糖是由与葡萄糖代谢相同的酶代谢的，所以它会干扰葡萄糖代谢并抑制癌细胞的生长。在胰腺癌衍生的异种移植物中，饮食中补充甘露糖会破坏葡萄糖代谢，从而使癌细胞对化疗诱导的细胞凋亡更加敏感，如顺铂和阿霉素所示。癌症特异性抑制作用源于葡萄糖转运蛋白在肿瘤细胞上的高表达。因此，甘露糖补充提供了针对增强对癌症治疗反应的一种相对安全且易于施用的策略。
3 营养物质的药理消耗 癌细胞通常是营养素的营养缺陷型，这对正常健康细胞并不重要。这呈现出癌细胞的脆弱性，不仅可以通过饮食干预，而且可以通过药理学方法靶向癌细胞。对于此处讨论的某些营养素，尽管其中某些营养素的饮食损耗可能会更好，但文献仅提供有关药理学的信息，而不是饮食损耗的信息。饮食限制和针对这些选择性必需营养素（例如氨基酸和维生素叶酸）的药理靶向相结合，可能会导致这些营养素的消耗得到改善，并对癌症治疗产生更好的反应。
3.1天冬酰胺 已显示降低白斑病患者血浆中的天冬酰胺水平可以提高生存率。L-天冬酰胺酶降低天冬酰胺的含量证明了天冬酰胺在肿瘤生长中的关键作用以及其饮食消耗的潜在治疗益处。天冬酰胺对几种合成代谢途径很重要，因为它起氨基酸交换因子的作用（主要用于丝氨酸、精氨酸和组氨酸）和促进转移的代谢产物。然而尽管频繁降低天冬酰胺的药理毒性，但尚未对饮食中天冬酰胺的消耗进行彻底研究。但是可以从已发表的研究中推断出饲喂缺乏天冬酰胺饮食小鼠有可能降低血清中天冬酰胺的水平，并且这种饮食介导的消耗足以减少乳腺癌小鼠模型中的转移。应该做更多的研究来检验饮食介导的天冬酰胺耗竭的抗肿瘤治疗功效，特别是对于白血病，因为白血病中转化的细胞通常是天冬酰胺营养缺陷的。
3.2精氨酸 一些黑色素瘤和肝细胞或前列腺癌是精氨酸营养缺陷型。饮食中精氨酸的缺乏或通过精氨酸降解酶精氨酸脱亚氨酶（ADI）的治疗可以靶向癌细胞的这种精氨酸依赖性。ADI对精氨酸的抑制作用已被证明在黑色素瘤和肝细胞癌的临床前模型中是有效的。值得注意的是，通过降低精氨酸的全身水平来抑制肿瘤进展的另一种方法是肝细胞分泌精氨酸酶1，这种酶是在荷黑素瘤小鼠肝脏自噬被抑制后发生的。精氨酸是一氧化氮（NO）合酶的底物，因此会影响全身性NO水平。NO在慢性炎症条件下发挥免疫作用并具有致癌作用，但是尚不清楚饮食中精氨酸的剥夺是否能降低NO水平从而规避这种作用。另外，如果NO在免疫细胞活化中的作用对于肿瘤免疫至关重要，则NO或其前体精氨酸将不是癌症治疗的理想靶标。
3.3胱氨酸 胱氨酸在维持细胞氧化还原平衡中具有重要作用，胱氨酸剥夺抑制了肿瘤的生长，并且在三种荷瘤小鼠模型中已证明可提高其存活率，小鼠长期胱氨酸耗尽（长达50天）后，健康组织中缺乏毒性，突显了肿瘤特异性作用。
3.4叶酸 叶酸是核苷酸合成所必需的维生素（B9），因此对于所有细胞类型都是必不可少的。快速增殖的细胞（例如肠上皮细胞、造血细胞和肿瘤细胞）消耗大量叶酸，以满足其对用于DNA复制和基因表达的新合成核苷酸的需求。膳食补充叶酸超过70年前已被证明加速了急性淋巴细胞白血病（ALL）的生长。这一发现促进了抗叶酸癌症治疗的发展，并强调了叶酸在肿瘤生长中的关键作用。如今，抗叶酸甲氨蝶呤已成为小儿白血病的护理标准，也可用于治疗其他癌症类型，主要是血液肿瘤。抗叶酸靶向一碳代谢并抑制核苷酸的合成，而核苷酸在快速增殖的癌细胞中非常需要。抗叶酸癌症疗法通常是药理学上的，因此很难估计饮食中的叶酸缺乏会导致抑制肿瘤。叶酸剥夺结合膳食尿素补充可抑制Apcmin / +小鼠肠道肿瘤的发生和生长。然而，尚需对普通饮食和无叶酸饮食之间的肿瘤负荷进行比较，这对于仅饮食中叶酸缺乏可能具有的抗肿瘤发生作用的任何结论都是至关重要的。
4 其他潜在的营养靶点 还有更多的营养物质，包括其他氨基酸和脂肪酸，对于癌细胞的高增殖率是必不可少的。然而，目前尚不清楚饮食中限制这些营养素的可行性或安全性，或是否会抑制肿瘤的生长。这些营养素及其作为饮食调整目标的潜力将在下面讨论。
4.1谷氨酰胺和谷氨酸 谷氨酰胺及其直接下游代谢产物谷氨酸通过几种代谢途径促进癌细胞的增殖。有足够的证据表明谷氨酰胺对于培养中的癌细胞至关重要，但尚不清楚肿瘤是否依赖于体内的谷氨酰胺。谷氨酰胺被认为对转化和未转化的快速增殖细胞都是有条件的。因此，专注于癌细胞特有的谷氨酰胺功能可能是有益的。例如，癌细胞比其他细胞对氧化应激更敏感，因此谷氨酰胺缺失与抗氧化防御能力下降的组合可能对癌细胞有特异性毒性。当考虑将饮食中的谷氨酰胺剥夺作为加强治疗的手段时，重要的是要考虑肿瘤环境中的谷氨酰胺水平。例如，当血液中的谷氨酰胺减少但胶质母细胞瘤小鼠的小脑没有减少时，它对肿瘤负荷没有显著影响，但是当饮食中谷氨酰胺的缺乏导致系统性谷氨酰胺减少时，包括髓母细胞瘤小鼠的小脑和脑脊髓液显著减少，该治疗可提高生存率。由于降低脑肿瘤微环境中的谷氨酰胺水平特别具有挑战性，因为基质细胞会分泌谷氨酰胺，因此在肿瘤部位进行谷氨酰胺测量是准确解释这些肿瘤模型中涉及谷氨酰胺耗竭体内实验的关键。并且显示谷氨酸有助于神经胶质瘤的生长，但尚不清楚是否可以通过饮食限制谷氨酸的摄入来减少肿瘤周围液中谷氨酸的含量。
4.2天冬氨酸 天冬氨酸是蛋白质合成、尿素循环、苹果酸-天冬氨酸穿梭和核酸合成所必需的。在低氧条件下，低水平的天冬氨酸可能会限制生长，这在肿瘤中很常见，因为天冬氨酸的合成取决于细胞呼吸。确实，低氧细胞中的天冬氨酸水平较低，而天冬氨酸是体内肿瘤中的限制性代谢产物。限制天门冬氨酸可被认为是对实体瘤的补充治疗，这些实体瘤的血管化较差且常常缺氧。由于天冬氨酸对于缺氧肿瘤中的核苷酸合成必不可少，因此有必要考虑将天冬氨酸限制与靶向核苷酸生物合成的疗法（例如甲氨蝶呤和氟尿嘧啶）相结合。
4.3丙氨酸 尽管丙氨酸在胰腺导管腺癌（PDAC）中具有独特的代谢作用，并且可以替代葡萄糖和谷氨酰胺作为主要的TCA循环底物，但它不大可能成为可通过饮食控制的营养素。PDAC细胞使用基质细胞分泌的丙氨酸，从而降低了它们对血液供应的营养的依赖性。由于饮食调整会改变血液中营养的可利用性，但不会改变基质细胞合成非必需氨基酸（如丙氨酸）的能力，因此在这种情况下，饮食方法不太可能受益。
4.4脂肪酸 脂肪酸氧化（FAO）可以制造的ATP分子是葡萄糖或氨基酸分解代谢的三倍以上。为了了解脂肪酸剥夺是否会影响癌症的生长，重要的是要确定在葡萄糖有限的情况下，癌细胞是否可以为此目的使用脂肪酸，甚至可以作为首选的底物而与葡萄糖的可利用性无关。总之，这些发现表明剥夺患者的营养脂肪酸，以饿死特定类型的癌症可能有治疗潜力。这些发现还增加了高脂生酮饮食可能在一部分癌症中产生不利的促癌作用的可能性。因此，目前尚不清楚哪种癌症类型或哪些患者（具有多种饮食习惯和BMI）从低脂或高脂饮食中受益最大。
总结
本文详细讨论了多种营养的饮食限制，包括葡萄糖、果糖和氨基酸，并描述了每种营养对细胞代谢及其与信号传导途径相互作用的影响。然后，概述了如何利用其他饮食干预措施，例如营养补充或药理学上的营养消耗来进行癌症治疗。此外还探索了其他潜在目标。最后，针对特定患者量身定制的饮食和疗法未来组合的潜力提出了观点。但是，尽管本文所述的许多代谢产物的饮食操作已显示出明显的临床前益处，并且其中一些已在临床试验中显示出成效，但对于癌症患者而言，仍然没有明确的指南或建议的饮食调整方案。因此，本篇综述提出应该在临床上对一些饮食干预措施进行测试，以早日验证其治疗价值。这些措施包括减少葡萄糖的消耗，并可能的补充特定营养素，因为这些是可行且安全的饮食调整方法，能够很容易地从临床上具体情况评估它们的益处。此外，还需开展进一步的研究工作，引起更多的关注和发现，即通过改变饮食来增强癌症治疗反应的潜力以及提供给癌症患者的饮食建议，这也可能会导致癌症患者治疗方式的转变。
