主讲人：单广良 北京协和医学院
时间：7月25日18：00-20：00
地点：中日友好医院K3国家远程医疗与互联网医学中心
7月18日，中日医院住院医师“临床研究设计及文章写作能力”系列课程，有幸邀请到了北京协和医学院基础学院单广良教授。超声科等中日医院医务人员及轮转医生参加了讲座。
单教授讲因果推断与病因研究。病因的定义：
Lilienfield概率病因假说，那些能够使人们发病概率增加的因子，就可以认为有病因关系存在，当它们之中一个或多个不存在时，疾病频率就下降。
MacMahon的因果关联定义，事件或特征类别之间的一种关联，改变某一类别（X）的频率或特征，就会引起另一类别（Y）的频率或特征的改变，这样X就是Y的原因。
Beaglehole的病因定义，病因是在引起疾病中起重要作用的事件、条件或特征，或者这些因素的综合。
医学实践中其他重要的因果关系，发病风险预测、预后评估、疗效、副作用研究。医学模式与常见慢性病的病因链，最早是生物医学模式，环境、生物、心里、社会医学模式，直接病因，间接病变，近端或远端病因。远端病因包括社会、文化等等的因素，促进发病不仅包括一对一的因子，还包括许多外围的包括社会等因素其促进作用。病因学研究结局衡量指标包括硬指标，生存和死亡，软的指标，生活质量，依存性，研究选指标的时候不光要选硬指标，同时还要选一些软的指标。
研究暴露因素和结局事件的关系，暴露组和表型组学指标，人群各类表型指标：1 问卷调查，健康相关指标；2 血液检验，血型、血常规、血生化指标；3体格检查：血压、身体成分、骨密度、眼科、呼吸功能。队列研究就是研究暴露和结局时间是否有关系。危险因素不叫病因，但当其对发病有密切关系时，可叫病因。选取能够快速、准确采集的指标，这是挑选测量指标的原则。比如血压、BMI等指标都很准，而膳食行为、腰臀比等指标就不是很准确。病因学研究要做多学科的合作，用一组数据，进行病因学深入的探讨。
病因学研究的准则，希尔病因学研究的九个准则：1时间顺序；2关联强度；3剂量反应关系；4可重复性；5实验证据；6特异性；7合理性；8一致性；9相似性。这九个准则是上个世纪道和希尔研究吸烟和肺癌的关系时做出来的法则。符合的条件越多，病因的可能性就越大。希尔对病因推断的解读：我提出的九个准则仅有一项可以对因果关系的存在与否提出确定无疑的证据，因果关系最多不过是一个尝试性的主观上的推论；任何科学工作都不是完美无缺的，所有科学证据都可能颠覆或修正；科学推论永远都带着不确定性，永远无法确切的知道一项研究结果的真实性；但是，证据的不确定性并不意味着可以无视现在证据，更不能作为延迟必要行动的理由和借口。
流行病学研究的一般思路，描述，形成假设，检验假设，因果推断。描述性研究包括累积分布数据，探索流行因素，或者根据已有的知识，通过逻辑推理来形成假设，通过病例对照研究、队列研究、实验研究来检验假设，结合各方面因素进行综合分析、推断来进行病因推断。
“反应停”事件的因果推断，短肢畸形1959年前很少有记录，1960年明显增加，1961年开始怀疑与反应停有关。描述性研究表明反应停销售量多的地方短肢畸形发病率增高。在此基础上做病例对照研究，关联程度达97.2%，队列研究中发现短肢畸形发生的曲线和反应停使用的曲线出现了平台之后的一致，从此以后出现了药物流行病学这么一个学科。病因研究不是触手不可及，而很多时候是一个意识、一个反应的问题。
经典的病因研究方法，从个案报道到荟萃分析，任何单一的研究都不能回答关于病因或疗效的问题，临床研究没有最好的方法，只有最合适的方法。面对如此多的研究证据，我们到底该怎么做？从个人证据到循证医学证据，从随即对照研究到真实世界研究，评价哪种治疗模式好或不好，都是不当的。我们作为医生，应该把这几种治疗模式融为一体，为病人提供最好的服务，而不应该片面强调哪一种治疗模式更好，对于某些疾病，我们可能需要循证医学证据，对于某些治疗，可能需要参考真实世界研究的数据，而对于某些少见的疾病，我们可能更注重个人经验，所以在不同的情况下，怎样把它们有机的整合在一起个性化地指导患者，这才是我们医生应该做的。
前瞻性临床研究的机遇，队列研究可能是病因学研究最好的方法，因其时间的顺序，我们国家从开始对队列研究项目进行了专门的立项。临床研究队列较自然人群队列更容易执行。决定队列研究成败的决定因素是失访和随访。
如何做好多中心临床前瞻队列研究：1设计科学严谨；2实施控制失访；3分析全面报告。临床前瞻性研究主要类型：临床试验和注册研究。临床试验和真实世界研究对象的选择，前者是RCT人群，后者是全部病人，前者研究结果不能随便外推，后者研究结果可以覆盖所有的人群。
登记注册研究，即真实世界研究，起源于药物上市后评价的实用性临床研究，开始时是指药物在实际临床实践中应用的进一步评价。此时患者不加过多的筛选条件限制，干预措施也如实际临床环境所用，旨在考虑评价药物在实际应用条件下的有效性、安全性和效率，研究设计从临床实际出发，以患者为中心，既要顾忌临床实践的现实环境，又要取得有力的证据。文献查阅真实世界研究最早见于1993年Kaplan Nm报告中的描述。Kaplan Nm报告了ramipril 上市后评价研究。
真实世界研究的定义，有组织有计划地使用观察性研究方法收集统一的临床及相关数据，对某一特定疾病状态下的人群，或患有某种特殊疾病的人群、或暴露在某一特定因素下的人群进行特定结局的评价，从而达到预定的临床和政策决策目的的一种研究方法。
真实世界证据，定义：FDA除传统临床试验以外的数据；SPOR工作组 III期临床试验以外的所有数据；欧洲论坛“相对疗效”工作组，在真实世界环境下采集的医疗健康数据。特征：强调真实健康医疗环境，数据的产生和收集过程与实际临床医疗实践保持较好的同意，数量可大可小。经典真实世界数据：区域医疗健康数据库，医院电子病历数据，医保数据，公共卫生调查与公共健康监测，例如药品不良事件监测，出生死亡登记数据，患者登记数据，如疾病登记，产品登记等。
样本量越大越好吗？按生存分析计算样本量。大型临床队列研究的作用和陷阱：为什么要进行大型临床队列研究？最根本的原因是研究问题的需要，即欲证明的治疗效果很小。主要是用于评估中、小疗效尤其是小疗效的干预措施的效果。一项研究设计的严谨性和样本量与预期效果的大小成反比。效果越小，所需要研究设计要求越严谨，样本量要求越大。
需要随机对照吗？互为对照，对照的类型，内对照、外对照、历史对照。
干预，在常规的临床诊断和治疗环境下，对疗效的客观观察和评价，允许医生应用常规临床诊疗方法，而不像试验那样事先对治疗方法规定统一的执行标准。
用途，了解疾病的临床特征和治疗效果全貌；评估不同医疗中心的医疗质量；评估临床医生遵循指南的现状和更新需求；评估治疗措施综合效益；国家医药政策规定的依据；上市药品和医疗器械有效性和安全性的再评价；国际多中心注册研究可使医生和管理者对国家间疾病特征和结局进行比较。顺其然而究其所以然，基于这种相对全面、具体和客观的认识所作出的预测和判断，更接近实际，所以更容易指导临床实践。
临床队列研究的一般特点：多中心；样本量较大；实施过程相对简单；病例特征和医疗条件宽泛；治疗环境接近实际医疗环境；根据病人病情和意愿非随机选择治疗措施；可以估计实际效果和远期预后；研究结果有利于直接转化和推广。
目前临床队列研究的主要问题和瓶颈：目的性不强，贪多求全，发病率；缺乏合理对照，滥用健康对照；几种临床设计原则混淆；缺乏风险意识，失访难控；违背方案，随意修改研究设计，实施方案；研究缺乏系统性；缺少多学科合作；事先无统计分析计划；对伦理审查不够重视；未知的混杂因素；分析方法的挑战；实施过程质量和数据质量：全程质控，集中质控，独立质控。数据质量；非结构化数据；各医院数据库间的互通；数据标准和格式不统一；临床队列和自然人队列的割裂；数据和样品信息共享理念和意识。
在实施的时候，流程图可能比分析更重要。
结构化的数据和非结构化的数据：结构化的数据，以相同一致的格式存储变量，如人口学信息，药物列表、生命体征、生活方式等的数据集，通常遵循固定的数据模式，仅允许有限的值或格式，所以有时受到限制；非结构化的数据：不是由预先定义的数据模型或模式排列的，也不是以固定记录长度的格式存储的。来自不同的格式、比如图像、视频或非结构化文本；从历史和习惯来看，研究人员一直关注结构化数据和分析，忽略了非结构化数据，然而，非结构化数据是大数据的最大组成部分，占可用数据的95%。
高水平设计、分析和报告：预先设定的、严谨的研究设计；科学合理的数据分析；完整的研究报告；高质量的真实世界数据：完整、准确、可回答相关问题的数据；避免误区：真实世界数据分析不是随意分析。
临床队列实施的经验：让研究人员和患者保持兴趣的措施和程序，制定管理患者数据详细计划，研究期间监察患者依从性、方案依从性、沾染和干扰、以及合并治疗措施；患者依从性是治疗评价的主要内容之一，为保证患者持续参与研究，研究者应制定和采取招募后患者持续参与的策略和有效措施，在准备阶段就开始；患者管理包括潜在的失访、应确定正确的测量结局定义；制定研究的操作手册；经费预算包括上述措施。
没有科研经费，如何做科研？病例对照研究，病例的类型，首选新发病例，优点，对疾病危险因素的回忆比较认真和新鲜，提供的信息较为准确可靠，缺点，对发病率较低的疾病，短期内不易收集到足够的例数；现患病例，优点，可得到的例数较多，搜集资料较容易，缺点，对暴露史的回忆极易受到患病后改变了的环境条件和生活习惯的影响，不易判断疾病的时间关系；死亡病例，缺点，他人代为回忆，可靠性较差。对照选择的原则：1保证对照的代表性；2使对照和病例具有良好的可比性；对照的来源：1从当地的全人口中选择；2从医院的其他病人中选对照；3利用病例的配偶、同胞、同事或邻居做对照，考虑其遗传因素和环境因素同源。对照的类型：分类依据，对照是否与病理在某些因素上进行匹配，匹配要求对照组在某些因素或特征上与病例组保持相同，目的是两组比较时排除匹配因素的干扰；成组对照：适合于探索性病例-对照研究；匹配对照，群体匹配：选对照组时，使用要求匹配的因素在比例上与病例组中一致；个体匹配：在对象人群中选择一个或以上的对照匹配给每一个病例，使对照在规定的特征，如年龄、性别、住址、民族等上与病例相同。
匹配很重要，为什么要匹配？某些因素与疾病之间有明显的联系，如年龄、性别等；若不匹配，这些因素将起到混杂的作用，直接影响到关联的结果；用调整方法难以处理的外源性性变量，如地址、出生地等。这些变量的划分较困难，匹配后还可控制研究对象的社会经济状况。
为研究结果不如预期而纠结？1 P值截取的问题；2对照选择的问题；3方法学的问题。相对于认识吸烟是肺癌的病因，为什么确认空气污染是肺癌的病因较难？
统计学结论与临床结论有分歧怎么办？统计结论有意义，临床结论无意义，最终结论为无临床意义；统计结论是无意义，临床结论有意义，可能是因样本量较小，试验误差较大，误用统计分析方法。
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因果推断与病因研究——中日友好医院“住院医师临床研究设计及文章写作能力提升”系列课程
