病毒学界1周前
人类巨细胞病毒(HCMV，human cytomegalovirus )可能不是病毒中最家喻户晓的名字，但世界一半以上人口可能携带了此病毒。一旦感染，它会在人体中休眠一生。每当人体免疫系统受到严重破坏时，它就会爆发，带来类似流感的症状。对于免疫系统已经衰弱的人，例如孕妇、器官移植接受者或艾滋病患者，这种病毒构成了一个严重的问题。病毒也可以由母体通过胎盘传给未出生婴儿，不仅影响新生婴儿的免疫系统，而且也可能导致先天缺陷，造成智力发育障碍、视力和听力的丧失。但人类巨细胞病毒如何逃逸免疫系统的监管，导致出生缺陷，其机制尚不清楚。
近日，Nature Communications发表了一篇美国马里兰大学刘啸洋博士（第一作者）和朱小平教授（通讯作者）研究组的论文：Human cytomegalovirus evades antibody-mediated immunity through endoplasmic reticulumassociated degradation of the FcRn receptor。论文中，他们解析了人类巨细胞病毒免疫逃逸的一种新机制，并根据此机制开发自体免疫疾病治疗和疫苗研发的新方法。
新生儿Fc受体 (FcRn) 可控制IgG抗体从母亲到胎儿的传输，并能有效延长IgG抗体的寿命。本项研究表明，来自HCMV的US11蛋白可抑制FcRn的组装；并使之滞留在内质网 (ER) ，从而阻止FcRn转运到内吞小体。此外，US11还招募了泛素酶Derlin-1、TMEM129和UbE2J2结合FcRn，从而启动FcRn从内质网到细胞质的转移，并促进其降解。因为US11抑制IgG与FcRn结合，结果病毒导致肠或胎盘上皮细胞的IgG转运减少，并且增加血管内皮细胞中IgG抗体的降解。这些结果首次揭示了人类巨细胞病毒利用内质网相关降解途径和通过 US11 蛋白抑制 FcRn 功能的新机制。
FcRn受体不仅自然地增强人体的免疫力，而且可以将母亲的保护性抗体传递给胎儿。当这种抗体受体受损时，就会减少保护性中和抗体向婴儿的传递，导致各种先天缺陷的发生，并损害儿童终生的免疫力。这是学术界第一次发现一种病原体，可以采用这种机制来破坏FcRn受体功能，并降低抗体抵抗病源微生物感染的能力。
除了预防出生缺陷和免疫系统功能障碍外，研究者也看到了这种抗体降解机制对自身免疫性疾病患者的另一种潜在治疗益处。人类的许多自身免疫性疾病，如红斑狼疮，实际上是人体的抗体免疫反应而导致的疾病。因为自身反应性抗体的过度生产会损害自身的组织和细胞，关节肿胀，并引起巨大疼痛，所以在自体免疫疾病患者的治疗中，我们更关注的是如何减少自身免疫抗体。由于US11可以促进抗体降解和抑制抗体功能，它可以针对这些致病抗体，来治疗人类自身免疫性疾病，从而使免疫性疾病患者获益。该研究首次将人类巨细胞病毒蛋白质US11与抗体免疫联系起来，具有抑制出生缺陷和治疗自身免疫性疾病的潜力。目前，马里兰大学已经进行了专利申请和保护。
Abstract
Human cytomegalovirus (HCMV) can persistently infect humans, but how HCMV avoids humoral immunity is not clear. The neonatal Fc receptor (FcRn) controls IgG transport from the mother to the fetus and prolongs IgG half-life. Here we show that US11 inhibits the assembly of FcRn with β2m and retains FcRn in the endoplasmic reticulum (ER), consequently blocking FcRn trafficking to the endosome. Furthermore, US11 recruits the ubiquitin enzymes Derlin-1, TMEM129 and UbE2J2 to engage FcRn, consequently initiating the dislocation of FcRn from the ER to the cytosol and facilitating its degradation. Importantly, US11 inhibits IgG-FcRn binding, resulting in a reduction of IgG transcytosis across intestinal or placental epithelial cells and IgG degradation in endothelial cells. Hence, these results identify the mechanism by which HCMV infection exploits an ER-associated degradation pathway through US11 to disable FcRn functions. These results have implications for vaccine development and immune surveillance.
