作者：尹悦 李莉
自身免疫病(autoimmune disease，AID)是免疫系统对自身成分的异常免疫应答，以自身抗体和/或致敏淋巴细胞损伤自身器官组织为特征，其病因及发病机制尚不十分清楚。目前与致病机制关系最密切、研究最多的是IgG型自身抗体，但并非所有患者均产生IgG抗体，也不是所有自身抗体都是致病性的[1]。一直以来，IgE被公认为介导寄生虫免疫和Ⅰ型超敏反应的抗体，其主要通过结合多价抗原并交联肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面受体，促使细胞脱颗粒而产生炎症反应。加之，IgE血清浓度低而得不到准确定量，因此IgE在AID中的作用未得到广泛关注。
实际上，早在1967年Ishizaka首次分离并命名IgE不久，便有文献[2]报道自身免疫病患者组织中存在IgE沉积。1973年，Jackson在SLE患者血清中首先发现了IgE型自身抗体。1978年，Permin和Wiik研究证实IgE型自身抗体参与免疫复合物的组成，同时指出IgE可能通过介导血管活性胺的释放导致血管渗透性增加，进而增强免疫复合物沉积[3]。近期，越来越多的研究发现多种自身免疫病患者血清总IgE升高，同时检出IgE型自身抗体[4,5]。鉴于IgE型自身抗体潜在的诊断和治疗价值，关注IgE与AID的联系十分必要。
一、IgE与自身免疫病
总IgE水平的升高和(或)IgE型自身抗体的出现成为一些AID的共同特征，多数病变具有器官特异性，但IgE在这些疾病中的作用知之甚少。以下将集中阐释IgE在AID中的致病机制以及新发现的各种IgE型自身抗体。
(一)IgE与系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一类影响多脏器的慢性炎症性疾病，育龄女性高发。除出现IgG型抗核抗体外，某些SLE患者血清总IgE水平也会同时升高，并与更严重的疾病临床表现相关；另有研究表明血清总IgE与疾病活动度呈负相关[6]；此外，也有文献报道血清总IgE与SLE之间没有直接的相关性，甚至在幼年曾患过敏性疾病的SLE患者，总IgE水平也未见升高[7]。因此，依据总IgE升高的程度诊断SLE或监测其病情为时尚早。
1．IgE型自身抗体与SLE：
对IgE型自身抗体的认识最早源自于SLE，此后在SLE的所有亚型中均检出了抗dsDNA－IgE自身抗体，尤其在狼疮肾炎中出现率更高。患者肾组织活检标本中IgE沉淀的发现引起临床医生和研究者的高度重视，提示IgE与肾脏炎症损伤密切相关。有研究者认为IgE型自身抗体是导致肾病病理改变的关键环节[8]。而IgE型自身抗体是否同IgG型自身抗体一样可与细胞膜表面自身抗原结合，触发免疫细胞对组织细胞的杀伤作用或通过激活补体引起炎症反应，还有待证实。
除了自身抗体所致的炎症反应，也有专家认为Ⅰ型干扰素系统的持续活化是SLE的重要致病机制。SLE患者体内，dsDNA、RNP特异性IgE型自身抗体通过表达在浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid dendritic cells，pDCs)表面的FcεRI，传送核酸到吞噬体内toll样受体(TLR7、TLR9)启动吞噬。pDCs是一种与病毒防御有关的抗原提呈细胞，被IgE型自身抗体激活后分泌大量干扰素－α(interferon－α，IFN－α)、IL－6、TNF等其他促炎介质，引起T细胞的增殖与应答。同时，这种致病性干扰素可促进B细胞激活并分化为浆细胞，产生自身抗体，加剧AID的发生[9]。
IgE型自身抗体与SLE自身抗原结合的同时，交联嗜碱性粒细胞表面IgE的Fc受体，使之活化并脱颗粒而释放组胺等炎性介质，此提示IgE通过激活嗜碱性粒细胞参与SLE的发病。Charles等利用狼疮小鼠模型证实，由IgE型自身抗体激活的嗜碱性粒细胞表面高表达L－选择素(CD62L)，促进细胞归巢至二级淋巴组织，分泌细胞因子IL－4、IL－6，表达B细胞活化因子和MHC－Ⅱ。以上分子可支持B细胞和浆细胞存活，辅助T细胞激活，最终导致自身抗体产生增多，增强自身免疫应答[10]。
SLE患者IgE水平升高激发科学家深入探讨IgE的反应特异性。研究表明自身反应性IgE至少与7种自身抗原反应，其中抗dsDNA－IgE水平与疾病活动度和低补体血症相关性最高，其他IgE型自身抗体(包括抗Sm、SS－A、SS－B)也与疾病活动性相关[4]。此外，Dema用蛋白芯片在法国和美国的SLE患者中筛选出3种新的自身抗原APEX、MPG、CLIP4[11]。这些自身抗原的特殊之处在于它们仅诱导产生IgE型而非IgG型自身抗体。而既往研究多认为自身抗原诱发的特异性IgE、IgG自身抗体协同致病，IgE增高的同时伴随IgG增高。
2．非自身反应性IgE与SLE：
过敏或寄生虫感染是引起IgE升高的主要原因，这些非自身反应性IgE与SLE是否存在关联呢？流行病学数据显示，一些蠕虫高发地区的类风湿性关节炎、1型糖尿病、SLE等AID患病率较低，这可能是过敏、蠕虫感染引起的Th2型免疫调控抑制了病理性Th1细胞免疫驱动的AID，又或是其中升高的IgE在AID中存在负向免疫调节作用。已有研究表明，pDCs表面的IgE高亲和力受体FcεRI交联可下调AID中致病性Ⅰ型干扰素反应，这可能是解决上述问题的突破点。为此，Khoryati等将纯化的pDCs与单克隆IgE预孵育后，再给予TLR7激动剂(R848)、TLR9激动剂(CpG－ODN)或狼疮患者中产生的免疫复合物进行刺激，发现IgE处理后pDCs表面FcεRI表达上调，而IFN－α分泌和TLRs表达均减少[6]。由此认为非自身反应性IgE可能是SLE患者的保护因素。
另一方面，SLE中升高的IgE是否引发患者的过敏反应呢？Morton等进行了相关随访调查，结果表明SLE患者和健康对照组的过敏性疾病发病率没有显着差异[12]。由此推测SLE中IgE的升高并未增加罹患过敏性疾病的风险。此外，SLE患者血清升高的IFN－α可通过阻止GATA3在T细胞的过表达，破坏Th2型免疫反应，同时抑制嗜酸性粒细胞和肥大细胞组胺的释放，最终限制过敏反应的发生[4,7]。
综上，笔者推测因为抗原本身性质以及引发的反应不同，IgE型自身抗体与非自身反应性IgE的作用不尽相同。SLE中，非自身反应性IgE不能像IgE型自身抗体一样诱导pDCs产生大量干扰素；而外界抗原特异性IgE促进TH2型细胞因子的产生及嗜酸性粒细胞的增多，也是IgE型自身抗体所不具备的功能。但相同的是，两种IgE均可活化肥大细胞及嗜碱性粒细胞引起炎症反应。
(二)IgE与大疱性类天疱疮
大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid，BP)是一种常见的自身免疫性大疱病，多发于老年人。患者体内存在针对真皮、表皮交界处基底膜带的特异性自身抗体，这些抗体与两种半桥粒抗原(BP180、BP230)结合后，通过激活补体、吸引炎性细胞并释放蛋白水解酶，导致表皮与基底膜带黏附能力丧失而致红斑或水疱形成。新近研究发现部分BP患者血清总IgE也明显升高，升高的IgE与疾病的关系尚存争议[13]。
虽然IgG自身抗体是BP患者中最丰富的免疫球蛋白亚型，但仅用IgG免疫裸鼠不能完全重建BP的临床特征，加之IgE作为具有相似表位特异性的自身抗体，已在70%～90%的BP患者中发现。因此，IgE型自身抗体在BP发病机制中起到不可忽视的作用，其中关于BP180－IgE的研究尤为深入。BP180是一种跨膜蛋白，主要疾病关联表位定位于NC16A结构域。在BP活检组织中，IgE和BP180抗原定位于肥大细胞表面；另将BP患者外周血嗜碱性粒细胞与BP蛋白孵育也可引发脱颗粒反应。Fairley在裸鼠的人皮肤移植模型中证实BP180－IgE在体内的致病性，他将纯化的BP IgE注入移植了人皮肤的裸鼠上，复制了BP发展的早期阶段，包括肥大细胞脱颗粒、嗜酸性细胞浸润和荨麻疹斑块形成[14]。而BP IgG缺乏此功能，但IgG激活补体引起C3在基底膜区的沉积的现象在BP IgE注射的移植物中没有发现[15,16]，提示BP的临床特征可能是IgE和IgG自身抗体共同作用的结果。另有研究指出BP患者血清中的IgE与基底角化细胞上的BP180结合后可使BP180内化，进而诱导IL－6和IL－8等炎性细胞因子的生成和基底膜区半桥粒数量减少，最终造成炎症反应和基底膜区的脆弱改变[5]。
BP230－IgE自身抗体同样是BP患者血清常见抗体，其靶抗原的C末端具有较强的免疫原性。由于BP230是胞浆内蛋白，抗体不能直接进入细胞与之反应，因此有专家认为抗BP230抗体的产生是只有在角质形成细胞的细胞膜被抗BP180抗体攻击破坏后才出现的一种非致病性的偶然现象[15]。然而，近期报道了仅检出BP230－IgE的患者，且与BP180阳性患者相比临床表现不尽相同(与结节性表型而不是炎症性红斑表型相关)，且病情较轻治疗效果也更好[16]。由此推测，BP230－IgE抗体可能与疾病良好的预后相关。另有观点认为BP230－IgE水平与皮损处嗜酸粒细胞的聚集密切相关，提示BP230－IgE抗体可能有招募嗜酸性粒细胞至皮损处的功能[17]。
(三)IgE与慢性自发性荨麻疹
慢性自发性荨麻疹(chronic spontanepus urticarial，CSU)也称慢性特发性荨麻疹，是一种以荨麻疹和/或血管性水肿自发出现的皮肤病。这些症状多由活化的皮肤肥大细胞和它们随后释放的组胺、其他促炎介质引起，而肥大细胞活化的根本原因和机制在很大程度上是未知的。多数研究表明，与健康对照人群相比CSU患者血清总IgE水平明显升高，提示过敏原特异性IgE可通过与肥大细胞表面的受体FcεRI结合而激活肥大细胞。
此外，据报道[18]CSU患者常伴发自身免疫病，因此可以说至少部分CSU患者具有自身免疫背景。将CSU和自身免疫联系起来的首证出现于1946年，而直到1983年Leznoff在CSU患者中发现了自身免疫性甲状腺抗体，才被关注[19]。随后，与dsDNA、甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶反应的IgE型自身抗体在某些CSU患者中检出。这些IgE型自身抗体同样通过FcεRI介导的肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒引起炎症反应。患者体内的IgG型抗IgE和抗FcεRI也能触发细胞活化，这些自身抗体常常与高总IgE水平、甲状腺炎以及SLE相关。
(四)IgE与其他自身免疫性疾病
其他自身免疫疾病的患者也被报道存在总IgE和/或IgE型自身抗体的升高的现象：(1)类风湿性关节炎的患者中出现粒细胞和器官特异性抗核IgE型自身抗体。(2)桥本甲状腺炎和Graves病中发现了抗甲状腺过氧化物酶的IgE型自身抗体。(3)多发性硬化症患者中发现了与髓磷脂衍生肽反应的IgE型自身抗体。(4)嗜酸性肉芽肿血管炎患者中发现了IgE－IC和抗中性粒细胞IgE型自身抗体。关于IgE型自身抗体在以上任一种自身免疫病病理发展中的潜在作用都知之甚少。
二、IgE在自身免疫病中的应用
临床上仍存在自身抗体(主要是IgG型)检测结果与临床症状不符的现象，检测总IgE、特别是IgE型自身抗体有助于了解IgE在自身免疫病中的作用、更全面地认识AID的病因及发病机制；提高AID的诊断能力、拓展临床诊治视野与水平、帮助研发靶向药物。虽然总IgE水平是否与疾病活动度有关还有待商榷，但IgE型自身抗体与自身免疫病的关系已不容忽视，血清总IgE、IgE型自身抗体与IgG型自身抗体联合检测是目前提高AID诊断水平的有效途径。Van Beek等[20]报道当IgE与IgG型抗BP189联合测定，可使BP的诊断灵敏度提高2.2%。更重要的是，IgE的拮抗剂奥马珠单抗是治疗高IgE疾病的希望，已用于CSU、SLE、BP等患者，即使在高水平IgG自身抗体同时存在的情况下也依然有效[4]。此外，关于抑制IgE介导的异常干扰素和toll样受体激活来治疗SLE的研究也在进行中。以上种种均为理解IgE与AID的关系以及AID的治疗带来了曙光。
三、结语与展望
IgE参与寄生虫免疫和Ⅰ型超敏反应已被人们熟知，而近期研究拓展了IgE在免疫调节和自身免疫发生发展中的作用。IgE在过敏反应中识别的是过敏原的抗原表位；IgE型自身抗体，和其他类型的自身抗体一样识别的是自身组织成分。非自身反应性IgE在AID中的作用以及IgE型自身抗体与过敏反应的关联尚需探讨。
总IgE与IgE型自身抗体的联合检测可提高AID的诊断准确性，而IgE的临床价值的体现有待于高灵敏检测方法的问世。揭示引起IgE型自身抗体产生的原因和自身抗体结合后的情况可拓宽多种IgE相关疾病的潜在治疗靶点，从而克服目前AID治疗首选的全身免疫抑制法的诸多弊端。总之，IgE与自身免疫的之间联系还是不完全清楚的，大量与IgE型自身抗体相关的疾病等待研究。
选自中华检验医学杂志, ,41(3)
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