【综述】伽玛刀放射外科治疗脑动静脉畸形

脑动静脉畸形(AVM)的伽玛刀放射外科治疗(GKRS)是已经实行了40多年一种公认的治疗方法。脑动静脉畸形(AVM)的伽玛刀放射外科治疗(GKRS)的目标是闭塞畸形血管巢（nidus），消除颅内出血风险，同时减少短期和长期的放射副反应（ARE）的影响。畸形血管巢（Nidus）的闭塞通常发生在伽玛刀放射外科（GKRS）治疗之后的1至5年。与畸形血管巢闭塞相关的最重要的因素是处方照射剂量。闭塞率的范围从采用边缘剂量15-16Gy时的60%到70%得闭塞率，至采用边缘剂量20 - 25 Gy时的90%或以上的闭塞率。伽玛刀放射外科(GKRS)后会发生出血或放射副反应等神经功能障碍。许多研究表明，伽玛刀放射外科治疗后，AVM出血的风险不是没有变化就是会降低。神经影像的进展和剂量计划软件已经降低早期放射副反应的发生率小于4%。对以前被认为不适合采用伽玛刀放射外科治疗过大体积的脑动静脉畸形（AVM）进行剂量分期的治疗是安全的。迟发性放射副反应(一般为形成囊变)在伽玛刀治疗（GKRS）后早期出现MRI成像改变(高T2信号区)的患者中很常见。但大多数情况下，可以采取观察或者切除血栓形成的AVM来处理。

脑动静脉畸形(AVM)属于先天性的病变，发生率为每10万人1.12 -年1.34例。大多数病人在三、四十岁时出现颅内出血（ICH）、癫痫发作或头痛。最近的前瞻性研究报告中，未破裂的脑动静脉畸形每年罹患颅内出血的风险约为1-2%，而7%有过出血的患者大约在第一年有复发性颅内出血，但随着时间的推移两组间的风险值趋于收敛。所以,虽然非常明显需要对AVM破裂患者进行治疗，可降低与复发性出血相关的并发症发生率，尤其是在ARUBA(未破裂的脑动静脉畸形随机试验研究)发表后，对未破裂脑动静脉畸形(AVM)患者的恰当处理出现非常大的争议。很多脑血管学术团体建议采取保守处理未破裂的脑动静脉畸形（AVM），指出AVM出血的神经系统障碍或死亡的风险的发生率较低，与AVM治疗相关的并发症发生率很高。相反，主张治疗未破裂的脑动静脉畸形(AVM)的人指出在经验丰富的中心干预的风险比ARUBA研究中的治疗组的低得多，并认为发表的研究并没有充分说明在许多年里患者将继续处于颅内出血的危险之中。总的来说，大多数人相信在达成真正的共识之前，需要多加务实地和应用大批未破裂的脑动静脉畸形患者的长期临床结果。

脑动静脉畸形（AVM）是最早的伽玛刀放射外科(GKRS)治疗指证之一。到目前为止,几乎有10万名患者接受伽玛刀放射外科(GKRS)治疗脑AVM，被认为是这类病人的重要的管理选项。立体定向放射外科(SRS)的目标是对图像定义的靶区照射高辐射剂量，由于在剂量计划边缘的辐射迅速衰减，保护邻近的正常组织。在过去的40年里，由于神经成像技术的进步，剂量计划软件的改进，和我们大量的临床经验，伽玛刀放射外科（GKRS）已变得更加安全和更加有效。今天，在世界各地的学术性医疗机构和社区医疗中心患者都可接受伽玛刀放射外科治疗。

病人的选择

正确的病人选择是伽玛刀治疗的成功的关键，不仅要考虑到AVM的大小和位置，也要考虑到病人的表现、年龄、神经状况，以及其他医学上的合并症。通常,

在观察、手术切除，或伽玛刀放射外科（GKRS）之间作出决定的最重要的因素，是颅内出血的病史。最近有颅内出血和可手术切除的脑动静脉畸形（AVM）患者最好通过外科手术来处理。有(6个月以上)较久远的颅内出血病史的患者，可以考虑接受伽玛刀放射外科治疗，因为他们已经度过最常见的再出血的时间。在这种情况下,应比较手术切除和放射外科(SRS)治疗之间的脑动静脉畸形(AVM)闭塞消除且没有新的功能障碍的机会。作者所在的中心,与匹兹堡大学合作开发的基于放射外科的AVM评分(RBAS)，用于评估个别AVM患者放射外科后的好的结果和帮助制定指导临床决策。相反,有颅内出血病史，以及AVM位于脑内深部(基底节、丘脑、脑干）或关键皮层(感觉运动、视觉、语言)位置的患者通常是很好的立体定向放射外科治疗的候选人(SRS)。

技术和随访

在20世纪90年代，放射外科的定义已修改为包括处理1-5次分割的治疗，但绝大多数有颅内AVM的患者都接受单次分割的治疗。伽玛刀放射外科(GKRS)的一个重要的组成部分是在辐射照射过程中尽量减少病人的移动。可以通过安装立体定向头架、，基于真空辅助咬块固定(Extend)，或基于制作热塑性面罩和使用锥形束CT（ICON）固定来做到。尽管“无痛性（pinless）”伽玛刀放射外科（GKRS）可以达到与头架固定相当的精度，大多数中心进行脑动静脉畸形的伽玛刀放射外科治疗时仍然应用单次分割固定立体定向头架固定的方法。

剂量计划的成像一般包括MRI和脑血管造影的结果。一些病人有小的，非重要位置的脑动静脉畸形可以单独使用MRI安全地治疗。剂量计划的目标是建立一个适形剂量计划准确覆盖三维形状的畸形血管巢。可在尽可能缩小治疗体积的情况下不包括供血动脉和引流静脉(图1)。照射处方剂量必须同时考虑闭塞率和放射性副反应发生率这两种可能性。越来越高的辐射剂量直接与闭塞机会相关。边缘剂量为15Gy时的脑动静脉畸形（AVM）闭塞率约为60-70%，边缘剂量为18Gy时AVM的闭塞率为70-80%，而边缘剂量超过20Gy时，AVM的闭塞率为90%或更高。然而,在照射剂量较高，以及AVM体积较大的情况下，发生放射副反应的可能性也会增加。研究中放射外科治疗AVM后出现放射副反应的发生率与若干辐射指数相关。在伽玛刀放射外科治疗后的6-24个月，大约三分之一的病人会发生放射性改变(RIC；T2加权MRI上高信号区域)。丘脑和脑干部位的AVM患者的症状性影像学改变风险最高。

图1所示。一例出现癫痫并被发现左额后AVM的23岁女性患者的剂量计划。覆盖体积为10.9 cm3, AVM边缘剂量为18Gy。注意剂量计划中不包括侧/后引流静脉。

伽玛刀放射外科治疗后的随访通常包括在立体定向放射外科(SRS)治疗后的头五年，应每年进行一次临床和MRI检查。如果MRI显示AVM已经完全闭塞，然后建议随访血管造影以确认治愈。脑血管造影术仍然是伽玛刀治疗后确认闭塞的金标准，但许多患者拒绝接受血管造影随访，而基于单纯MRI成像上的闭塞，已被证明是一种可靠的方法。此外，患者血管照射上的次全闭塞(无明显畸形血管巢，但有持续性动静脉分流）也被认为属于治愈，无需进一步针对AVM的治疗。对随访血管造影上有残留的AVM患者，根据患者的年龄、临床情况以及AVM对第一次治疗的反应，进行评估，采取观察，重复伽玛刀放射外科（GKRS）治疗，或手术切除等措施。我们建议所有患者在伽玛刀放射外科治疗后内都进行MRI随访，以寻找迟发想放射性副反应，如迟发性形成的囊变。

伽玛刀放射外科治疗后的结果

伽玛刀放射外科（GKRS）治疗的目标是提供畸形血管巢的闭塞而没有放射沃克治疗后的出血或放射副反应引起的新出现的神经功能障碍。不像外科手术切除能即刻提供针对未来颅内出血的保护，在动静脉分流停止、颅内出血风险消除前，伽玛刀放射外科（GKRS）需要一个以年份来衡量的潜伏等待期。事实上，与外科手术切除相比，放射外科治疗的主要缺点是，直至闭塞以前，病人仍然处于出血的危险之中(图2)。关于伽玛刀放射外科（GKRS）治疗AVM的闭塞率、伽玛刀放射外科治疗后的出血率、以及放射性副反应发生率分别的最初报道中，多数通常不提供一个把所有相关因素放在一起的结果描述。更多最近发表的文章描述了“极好的（excellent）”结果(畸形血管巢闭塞且无神经功能减退)或“良好的（favorable）”(畸形血管巢闭塞，且无治疗后出血或永久性症状性并发症)(表1).一个有2236例接受伽玛刀放射外科（GKRS）治疗的AVM患者的大型多中心系列研究中记录了60%的患者获得了良好的结果。在多因素分析中与良好的结果相关的因素包括：无既往栓塞史，无既往颅内出血史（ICH），非重要关键部位，AVM体积小，AVM边缘剂量较高和较少的等中心点。

图2所示。一例32岁女性出现头痛的患者的影像学检查显示右侧额顶叶AVM。a.伽玛刀放射外科治疗前的T2 -加权MRI。畸形血管体积为7.8 cm3, AVM边缘剂量为18 Gy。b. 伽玛刀放射外科治疗16个月后CT检查显示颅内出血（ICH）。c.平扫 MRI未见T1加权，显示流空减少，引流静脉急性血栓形成。血管造影证实畸形血管巢闭塞。

表1.伽玛刀放射外科治疗后的患者结果

研究系列

患者，n(例）

治疗时间段

随访期

极好或良好的治疗结果

结论

Nagy等

(患者AVM位于基底节、丘脑或脑干）

516

1985-

未说明

53%<4cm3的脑干病灶闭塞；

68%的基底神经节病灶闭塞

(1)GKRS治疗对<4 cm3的深部AVM 安全有效

(2)不推荐使用GKRS治疗>4 cm3的脑干AVM；(3)GKRS治疗>8 cm3的基底神经节/丘脑AVM 闭塞率较，并发症发生率较高

Nagy等

（患者AVM大于10cm3）

492

1985-

未说明

25%单纯血管造影定位的病灶闭塞；42%血管造影+MRI的病灶闭塞

(1)更好地辨识畸形血管巢能提高闭塞率；

(2)既往栓塞史与闭塞率低相关

Pollock等

381

1990-

7.8年

71%

GKRS技术的进步带来更少的放射性并发症但闭塞率也更低

Starke等

2236

1998-

7年

60%

GKRS治疗脑AVM后大多数病人会达到闭塞且避免持久的并发症；

（2）患者的，AVM的，治疗的参数可以用于预测GKRS后的治疗结果

极好的治疗结果是指无神经功能下降且畸形血管巢闭塞；良好的治疗结果是指畸形血管巢闭塞且无治疗后出血或永久性症状性并发症。

我们中心最近分析了从1990年到的二十年间381例AVM患者接受伽玛刀放射外科治疗（GKRS）的长期结果。治疗后4年的畸形血管巢闭塞率为59%，治疗后8年，畸形血管巢闭塞率为85%。大脑半球或小脑的AVM、AVM体积较小的、和在1997年之前接受治疗的患者更经常会出现闭塞。治疗后4年的颅内出血发生率为4%，治疗后8年的颅内出血发生率为11%。伽玛刀放射外科治疗后出血是与年龄的增长、深部AVM、以及AVM体积较大相关的。治疗后4年的永久性放射副反应的发生率为4% ，治疗后8年的永久性放射副反应的发生率为9%。放射性副反应更常出现在AVM体积较大、和患者在1997年前接受治疗。尤其是相比在1997年后接受伽玛刀放射外科治疗的患者，在1997年之前接受伽玛刀放射外科治疗的患者，有更高的持久性放射性副反应的发生率（14.4）。这种差异最显著的表现在AVM>10cm3的患者中（31.9%相比7.7%）。因此，即使在1997年以前接受治疗的病人更多出现闭塞，他们的放射副反应的发生率也会增加，所以在1997年以前接受治疗的病人(69%)及1997年后接受治疗的病人(73%)之间在有很好的疗效的病例数方面没有区别。在患者的RBAS之间和极好的结果或改良Rankin评分下降的会两者机都有明显的相关性(图3)。

图3所示。基于RBAS评分的患者治疗几个。在蓝色条列中显示极好治疗效果的患者的百分比；绿色条列中显示在他们的改良Rankin评分中患者的百分比下降。

Nagy等也研究了是否伽玛刀放射外科（GKRS）对492例AVM > 10cm3患者的影响结果。患者根据伽玛刀放射外科（GKRS）的时间段(1986-1993、1994-2000、2001-)，以及剂量计划方法(非适形血管造影，适形血管造影，适形血管造影+ MRI)被分成三组。在研究期间闭塞率从27%到53%上升，并且在最早期的患者治疗时使用非适形的血管造影进行剂量计划时出现显著的放射副反应的数量最多(14%)。他们还发现接受过栓塞的患者闭塞率较低并将其归因于畸形血管巢辨识较差。汇总起来，这些文献支持适形伽玛刀放射外科（GKRS）剂量计划和适当的剂量处方的概念是最重要的AVM放射外科的技术考量，以及现在的病人结果相比应用更简单的剂量规划技术进行伽玛刀放射外科治疗的患者的结果要出色得多。

体积分期（Volume-Staged）脑动静脉畸形放射外科治疗

传统上，放射外科治疗后的放射性副反应的风险限制了对大体积脑动静脉畸形（AVM）患者应用这种放射外科治疗方法。多年以来，应用伽玛刀放射外科治疗前的栓塞治疗以缩小AVM的体积，因此理论上减少了放射性副反的发生率。然而，大多数研究发现，伽玛刀放射外科治疗前的栓塞治疗是一个负面的预测因素。首先,在凝胶（glue）和Onyx栓塞后，均有报道出现畸形血管巢再通，会将病人置于未来带来颅内出血的风险中。而有观点认为伽玛刀治疗前Onyx栓塞治疗后再通并不常见，需要长期的研究证实这个假设。其次，伽玛刀放射外科治疗前栓塞会导致更难准确辨识畸形血管巢或，如果AVM已被分成若干割部分，而所要覆盖的整体体积可能并没有改变。此外,必须在病人整体治疗结果中考虑到栓塞治疗会引起的神经功能障碍的风险。所以，因为有可能栓塞治疗对治疗结果有负面的影响部分与接受伽玛刀放射外科治疗前栓塞治疗的病人的复杂性有关，尤其需要进一步的研究，以确定尤其是使用Onyx栓塞治疗这项技术将是一个有意义的辅助治疗大型AVM患者的手段。

作为伽玛刀放射外科治疗前的替代方案，有很多中心已经对AVM患者进行了体积分期立体定向放射外科(VS-SRS)治疗。大型AVM的体积分期治疗包括在多次治疗中分部分治疗畸形血管巢以使得整个畸形血管巢处于治疗性放射剂量中以同时减少对邻近脑组织的辐射暴露(图4)。最近几篇关于体积分期立体定向放射外科(VS-SRS)治疗大型AVM的患者提供了对这种技术的有效性和风险的更好地了解。闭塞率范围为36% -61%，接受≥17 Gy的患者出现闭塞率较高。1997年和之间，我们使用VS-SRS治疗34例AVM患者。中位两个阶段(范围2-4个阶段)治疗中位AVM体积为22.2 cm3。中位AVM边缘剂量为16Gy和中位RBAS为2.81(范围1.54 -6.45)。18例(53%)患者接受VS-SRS治疗后出现闭塞。6例患者重复GKRS治疗后发生闭塞，总体治愈率为71%。后VS-SRS治疗后3年总闭塞率为14%，治疗后5年的闭塞率为54%，治疗后7年的闭塞率为75%。后VS-SRS治疗后颅内出血的风险发生率，治疗后1年为6% ，3年为12%，7年为19%。两例患者(6%)接受VS-SRS或重复SRS治疗后出现永久性放射性副反应。

图4所示。一例27岁女性，偶然发现右侧颞叶/基底神经节AVM，采用体积分期伽玛刀放射外科（GKRS）治疗的图像和剂量计划。A.GKRS治疗时的侧位血管造影。b剂量计划显示三个不同阶段的覆盖率(总体积53.9 cm3, AVM边缘剂量，每次步骤15 Gy)。cVS-GKRS完成后2年行侧位血管造影。实质成分已闭塞，但她仍然有从颈内动脉到海绵窦和眼静脉的动静脉分流。

Nagy等报告76例患者在 - 接受VS-SRS治疗并与122例接受单次放射外科治疗(SSRS)的患者进行了的结果进行了比较。中位治疗体积为19.7 cm3，中位AVM边缘剂量为17.5Gy。44例AVM(61%)中有27例在治疗后4年时闭塞。既往栓塞史是闭塞的负面因素，但治疗体积则不是。在VS-SRS治疗后的头3年，未破裂AVM和既往破裂AVM的颅内出血的年发生率分别为3.2%和5.6%。接受VS-SRS治疗与接受SSRS治疗的患者之间相比暂时性放射性副反应没有区别，但永久性放射性副反应从15%降至6.5%。根据已发表的报道，大型AVM的VS-SRS治疗为这些困难的有较低的放射性副反应的发生率病灶提供了一个合理的闭塞率。需要进一步的研究来确定VS-SRS治疗每个阶段的最佳剂量和治疗体积。

放射外科治疗未破裂动静脉畸形

ARUBA研究报告的发表引起了分裂，给医生带来了巨大的压力，要求他们证明干预未破裂的AVM患者是合理的。尽管有许多方法上的问题(随机选择大量符合条件的患者失败，缺乏标准化治疗，随访时间短），其结果已广为传播吗而且许多人认为保守处理被是治疗未破裂的AVM病人的最佳选择。这一点尤其重要，因为更多的病人因头部MRI的广泛应用每年有脑AVM被偶然检测发现，实施上没有任何的神经疾病。在ARUBA研究报告发表之前，我们从1990年至对174例符合ARUBA要求的患者进行SRS治疗(平均随访64个月)。15例(8.7%)有过出血性卒中的患者：6例(3.5%)出现新的神经功能障碍，4例死亡(2.3%)。治疗后5年时卒中或死亡的风险发生率为10.3%，治疗后的卒中或死亡的风险发生率为11.5%。12例(6.9%)其他的病人有由于放射性副反应(n = 7)或后期切除术(n = 5例)。在治疗后5年时。8.4%的改良Rankin评分≥2，治疗后后时，12.0%的改良Rankin评分≥2。AVM体积较大卒中或死亡以及改良Rankin评分下降有关。AVM≤5.6 cm3的患者，治疗后的卒中或死亡风险发生率为5%，以及临床损害发生率为4%。我们的结论认为与在ARUBA试验的(5 -)计划随访范围内的未破裂AVM的自然史相比，小体积AVM患者相比之下可能会从放射外科（SRS）治疗中获益。

来自匹兹堡大学的Tonetti等，对233例符合ARUBA条件的患者进行了类似的研究，从1987年至，患者接受伽玛刀放射外科（GKRS）治疗。主要结果被定义为(缺血性或出血性)卒中或(与AVM相关或无关的)死亡。平均随访8.4年，32例患者(14%)SRS治疗后卒中或死亡。对于未处理的AVM，ARUBA中记录到的(平均随访2.8年)推断的卒中发生率或死亡率为10%，观察到的发生率(14%)明显低于在ARUBA研究中未治疗组随访8.4年所预期的(30%)。新出现的癫痫发作和没有卒中发生的永久性新的局灶性功能障碍各自的发生率占患者的2%。他们得出的结论认为,ARUBA研究所得到的以外通过附加的随访，相比接受保守处理的患者，接受伽玛刀放射外科（GKRS）治疗的未破裂AVM患者的卒中或死亡的发生率降低。

迟发性放射副反应

伽玛刀放射外科治疗后的迟发性放射副反应是不常见的，但是自1990年代以来已经有一些病例的报道。迟发性放射副反应(late ARE）与在受照射部位伽玛刀放射外科治疗后的头1-2年发现的放射性影像学改变（RIC）以及放射性坏死(持续性增强和水肿)截然不同。迟发性放射性副反应最常见的是在伽玛刀放射外科治疗后5年或更长时间被诊断，且以病灶周围水肿或形成囊变为特征。我们对其进行了回顾性研究，从1990年到233例AVM患者在我们中心接受伽玛刀放射外科（GKRS）治疗。所有的病人有最少5年的MRI随访(中位随访期9.8年)。放射外科（SRS）治疗后中位数8.7年，16例患者(6.9%)被发现有迟发性放射副反应(图5)。放射外科治疗后5年、和的迟发性放射副反应的发生率发病率分别为0.4、7.7和12.5%。11例患者(4.7%)有症状，10例患者接受手术以减少肿块占位效应。切除形成血栓的脑动静脉畸形和邻近的受损组织能有效改善病人的神经功能状况。中位数9.3年，5例无症状的迟发性放射副反应患者有早期的放射性影像学改变（RIC），且无进展。迟发放射性副反应的风险因素为早期放射性影像学改变（RIC）和患者在1997年4月以前接受伽玛刀放射外科治疗。然而，在我们的系列中没有AVM患者在伽玛刀放射外科治疗后出现放射诱发的后肿瘤。基于对在1990年到之间1837例AVM或良性肿瘤患者接受单次分割伽玛刀放射外科（GKRS）治疗(11264病人随访年份）的研究，我们发现出现放射诱发肿瘤的风险在治疗后5年为0.0% (95% CI置信区间0.0- 0.4)，治疗后为0.0%(95% CI 0.0-0.9)， 为0.0%(95% CI 0.0 -2.8)。尽管还不清楚确切的并发症风险,但经过的时间已经足以说明伽玛刀放射外科治疗后发生放射诱发肿瘤的风险明显低于分割放射治疗。

图5.轴位MRI所示。一例48岁妇女在伽玛刀放射外科（GKRS） 治疗(AVM体积13.4 cm3, AVM边缘剂量18 Gy)后6年后出现进行性头痛和语言障碍，且没有随着药物治疗而改善。a, b手术切除闭塞的AVM时的 MRI。C,术后1年MRI显示较轻的脑水肿。病人有完好的神经系统功能，且能停止皮质类固醇治疗。

Bruce E. Pollock

Gamma Knife Radiosurgery ofArteriovenous Malformations: Long-Term

Outcomes and Late Effects

Prog Neurol Surg. Basel, Karger, , vol 34, pp 238–247 (DOI: 10.1159/000493070)