肺癌为世界范围内各类肿瘤死亡率之首，全球每年大约有160万例新增肺癌患者及140万例肺癌死亡患者，而且大部分发生在发展中国家。非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）约占肺癌的85%，而腺癌为NSCLC的最常见亚型。由于传统NSCLC手术切除死亡率高，而且晚期患者无法手术治疗，分子靶向治疗成为最近几十年肺腺癌患者的研究方向与重要选择。
多数临床报道显示，针对表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）基因突变的靶向药对NSCLC患者有很好的疗效，能改善肺腺癌患者临床症状并延长总生存期。手术或穿刺提取的肿瘤组织进行DNA测序分析是EGFR基因检测的主要手段，另外也可以外周组织（转移性淋巴结、胸腔积液或血液）中的肿瘤细胞作为测序样本。然而肿瘤组织往往存在异质性，病理取材常为肿瘤的局部，局部组织的检测并不能代表肿瘤的整体状况，因此降低了EGFR基因的检出率，还有一些患者也因经济问题无法进行EGFR基因的检测。
CT作为肺癌诊断及疗效评价的重要检测手段，具有简单快捷、性价比高的特点，肺癌的CT征象与EGFR基因突变是否存在相关性，能否术前或免以穿刺就能熟悉EGFR基因突变状况，已成为肺癌CT研究的热点方向。因此，本文将肺癌的影像特征与EGFR突变相关性的研究进展作一综述。
EGFR为ErbB受体酪氨酸激酶受体家族的一员，是一种跨膜糖蛋白和多种信号传导通路的调节体。EGFR信号通路可以调节肿瘤血管生成，调节肿瘤细胞增殖和介导上皮－间叶细胞间转化，该基因的过表达与肿瘤的发生发展和转移有重要关系。EGFR基因是NSCLC最常见的突变基因，外显子19碱基缺失和外显子21的L858R点突变是EGFR基因突变最常见的类型，而且EGFR突变常见于女性非吸烟腺癌患者。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR－TKI）具有良好的疗效被广泛运用于临床，EGFR基因突变为EGFR－TKI治疗的重要指针。
1.肺癌的常见CT征象
肺癌的常见CT征象包括磨玻璃密度影（ground glass opacity，GGO）、毛刺征、分叶征、胸膜凹陷征、血管集束征、空气支气管征、空洞/空腔征、肿瘤的大小、等。肺内GGO指CT影像上表现为密度增加的模糊阴影，阴影内可观察到支气管或肺血管结构。随着CT在肺癌筛查中的普及，单发GGO越来越多的被检出率，早期手术也使肺癌患者的总体死亡率有所降低。GGO既可见于良性病变如局灶性肺泡间隔纤维化、炎性灶、出血、肺水肿、韦格肉芽肿等，可见于癌前病变如不典型增生和原位癌，也可见于恶性病变如微浸润性腺癌和浸润性腺癌。
GGO根据磨玻璃成分分为纯GGO和混合GGO，密度均匀为纯GGO，密度不均匀则为混合GGO，混合GGO常含有实性成分，持续存在的GGO往往是早期腺癌的标志，混合GGO为腺癌的概率则非常高，而且恶性的概率常随实性成分比例的增加而升高。毛刺征为肿瘤向周围肺实质放射状伸展的短细条影，病理基础为肿瘤细胞向邻近支气管血管鞘或局部淋巴管浸润，或肿瘤的促结缔组织生成反应的纤维带。
毛刺征并非为恶性肿瘤特有，炎症或结核瘤等良性病变也可出现，但该征象恶性肿瘤远多于良性病变，以腺癌发生率最高，其特异性和阳性预测值也比较高。分叶征为肿瘤边缘呈弧形高低不平的一种CT征象，常见于周围型肺癌。其形成往往是因为肿瘤受到肺的支架结构、血管和支气管阻挡或者肺小叶的限制而生长不均匀。
浅分叶常见于肺鳞癌，深分叶常见于肺腺癌，分叶征越多越明显说明肿瘤恶性程度越高。胸膜凹陷征为肿瘤细胞的纤维细胞形成的瘢痕挛缩力，通过周围肺组织中的支气管及血管结构传递到脏层胸膜并对脏层胸膜形成牵拉凹陷所致。血管集束征为肿瘤周围血管结构受病灶的牵拉向病灶方向集中的表现。当肿瘤沿着支气管外壁包绕生长，而支气管腔仍保持完整性的征象为空气支气管征。空洞征为肿瘤生长速度过快，肿瘤的血供相对不足时，则肿瘤中心区域出现坏死，坏死物经支气管排出而形成；空腔征指肿瘤内一个或多个囊状透亮影，为肿瘤侵犯破坏肺泡壁而使多个肺泡融合所致。
2.GGO与EGFR基因突变相关性
众多CT征象中，属GGO与EGFR基因突变相关性最多见。多数研究表明，混合GGO更容易发生EGFR突变，娄和南等分析193例经病理证实为周围型浸润性肺腺癌的手术标本发现，含GGO的肿瘤EGFR基因突变率高于无GGO者（P＜0.05）。Yano等通过回顾性分析80例周围型腺癌患者的影像表现与EGFR突变情况发现，磨玻璃成分≥50%而且瘤径<3 cm的肺癌患者相较于磨玻璃成分少于50%而且瘤径>3 cm更容易发生EGFR基因突变，而认为磨玻璃成分占肿瘤直径比＞50%可能是预测肺腺癌EGFR基因突变的一项重要指标。
梁静等研究结果也有较好一致性，该研究中磨玻璃玻璃/肿瘤直径比（G/T）＞50%在突变组与野生组间差异有统计学意义（P＜0.05），并以G/T＞50%为标准判断EGFR基因突变的敏感度及特异度分别为24%和93%，该作者认为其较高的特异性说明病灶G/T＞50%预示着EGFR基因突变型的可能性较大；但其相对较低的敏感性则说明G/T＞50%；不是判断EGFR基因是否突变的筛查指标。
陆雯雯等分析了79例纯GGO和部分实性结节（实性成分＜5mm）肺腺患者的EGFR基因突变特点与影像表现的关系，结果显示，EGFR突变型组的GGO大小、体积及质量均显着高于野生型组（P＜0.05）；GGO大小、体积、质量预测EGFR突变的最佳临界值分别为10.45mm、540.6mm3和0.255g：即当GGO表现为胸膜牵拉或凹陷，GGO>10.45mm，体积>540.6mm3，质量>0.255g时，GGO更倾向于发生了EGFR基因突变，反之则为EGFR野生型。然而Cheng等通过一项国外Meta分析发现GGO占比少于50%的突变率（50.38%）高于GGO成分不少于50%者（26.32%）。
研究表明实性成分越多EGFR基因突变率越高，可能是由于EGFR基因突变使纯GGO向混合GGO发生了实性成分的转化。Park等研究结果也显示GGO占比大于50%者EGFR基因复制显着减少，而且随着GGO成分的增加，EGFR基因复制显着减少，然而该研究并没有揭示EGFR基因突变与EGFR基因复制的相关性。也有部分研究对EGFR突变亚型和GGO进行对比分析，Lee等对153例经手术切除的肺腺癌患者的CT表现与EGFR突变亚型相关进行分析，通过对比GGO中外显子21、19、18或20突变比例以及野生型比例，发现GGO中L858R突变比例最高。
与其相反，Yang等则认为GGO比例与L858R突变无显着关系，而与外显子19碱基缺失突变显着相关。Hong等发现GGO中外显子19缺失和L858R突变显着增高。Hsu等研究表明，最常见的EGFR突变类型（尤其L858R突变）更常见于实性成分的Ⅰ期肺癌患者而非含GGO者，原因可能与肿瘤异质性有关。Cheng等通过Meta分析GGO和非GGO（完全实性肺癌肿瘤）EGFR突变亚型的统计发现，两者外显子21突变率最高，分别为31.35%和30.93%，其次为外显子19突变（25%和24.97%）。尽管纯磨玻璃和混合磨玻璃腺癌患者的EGFR基因均存在一定的突变率，但彼此间也可无明显差异。
Sugano等报道GGO与EGFR突变没有显着关系，但EGFR基因突变更倾向发生于含GGO的男性患者，这种性别差异可能与雄激素有关。Cheng等Meta分析总共报道的505例GGO和1041例完全实性肺癌中，EGFR基因突变率分别为56.24%和52.45%，而并无统计学差异。Aoki等通过对25例GGO腺癌患者进行术前随访，将GGO根据变化情况分为4种类型：纯GGO持续不变，纯GGO转变为混合GGO，混合GGO伴随实性成分增加以及混合GGO伴随GGO成分的增加，发现4种类型均存在一定的EGFR突变率，然而彼此间EGFR突变率比较并无统计学差异。从而得出结论，EGFR突变对GGO的发生和演变并无影响。
总之，尽管GGO与EGFR突变相关性的研究报道越来越多，但诸多研究结果仍存在差异性，研究结果的不一致性可能与研究人群种族、分组方法、GGO比例测量方法、样本量大小和入组标准等因素不同有关。
3.其他CT征象与EGFR基因突变关系
对于肿瘤大小与EGFR突变的关系，YanoM等、Lee等和Yang等研究结果有一致性，认为肿瘤体积越大，EGFR突变率越高。Park等、Lee等、梁静等研究发现EGFR基因突变组病灶的肿瘤最大径（Dmax）明显小于野生组，该还发现以Dmax＝1.85 cm作为诊断阈值效能最优。娄和南等则以Dmax＝2.01 cm为判断突变状态的最佳诊断阈值。两者研究结果存在差异的原因可能是由于后者单纯以周围型浸润性肺腺癌为研究对象，排除了原位癌与微浸润性腺癌。另外，两者的特异性和敏感性均不高。
Hsu等对149例进展期肺腺癌患者的术前CT表现和EGFR突变情况进行相关性研究发现，EGFR基因野生组肿瘤最大径比突变组更大，外显子21突变的肿瘤最大径大于外显子19突变组，其结果均具有统计学意义（P＜0.05）。Park等研究发现，肿瘤直径<15.5mm者EGFR基因复制减少，其结果有统计学意义。
OnnA等研究表明空洞表现与EGFR的过表达显着相关，由于空洞与肿瘤生长速度过快有关，因此该作者推测EGFR的表达可能与肿瘤快速生长大有关，该结果有统计学意义的原因可能是其肺癌病理类型以鳞癌为主（40%），其次为腺癌（32%），而其他研究多以腺癌为主。娄和南等将空洞与空腔统称为囊腔样改变，结果显示不伴有囊腔样改变者突变率明显高于伴有囊腔样改变者。俞哲燕等影像学研究结论提示肿瘤伴有空泡或空洞性病变组突变率高。两者存在差异的原因可能是作者对空洞、空腔和空泡3种CT表现的定义和病理机制的认识不同。
Hsu等研究发现，EGFR突变更多见于肿瘤形态为椭圆形者，而野生组者更多为不规则形，空气支气管征更多见于外显子21和19突变，野生型组钙化较外显子21、19突变更常见，以上结果均有统计学差异。Rizzo等通过分析285例NSCLC患者的CT特征与EGFR、KRAS和ALK3种基因突变的关系发现，EGFR表达阳性患者空气支气管征和胸膜牵拉出现百分比分别为60%和65%，远高于2种表现在EGFR表达阴性者出现的占比（均为35%），差异均有统计学意义。
李燕菊等国内研究也有相似结果，该研究的CT征象中，含气支气管征及较小肿瘤直径与肺腺癌EGFR基因突变存在明显相关性，突变组与野生组的差异均有统计学意义（P＜0.05）。张孝先等报道分叶征、毛刺征、坏死征及胸膜凹陷征在EGFR基因有效突变组与非有效突变组间的差异有统计学意义，其多因素Logistic回归分析显示毛刺征、坏死征及胸膜凹陷征与EGFR有效突变有统计学意义，而分叶征无统计学意义；有毛刺征、坏死征、胸膜凹陷征的患者发生EGFR基因有效突变的概率是无此征象患者的2.120、2.853、2.094倍。结果与国外相关结果存在一定差异性，可能原因是肺癌患者的分期以及病理类型不同，Rizzo等研究对象为285例非小细胞肺癌患者，Lee等为214例Ⅰ期非小细胞肺癌患者，Hsu等为149例ⅢB期及Ⅳ期的肺腺癌患者，而该研究入组的是203例肺腺癌患者。
张洪等分析了187例接受EGFR突变基因检测的非小细胞肺癌患者的临床与影像资料中，EGFR有效突变组患者肺组织病灶CT多表现为边缘较清晰，呈现分叶、毛刺，病灶多含有GGO成分，伴有气道支气管征和胸膜凹陷征的表现，并易伴发癌性淋巴管炎和肺转移（P＜0.05）；从而认为EGFR有效突变的CT可靠预测征象为含有GGO成分、毛刺、含气支气管征、癌性淋巴管炎。
兰文斌等回顾性分析180例病理确诊的肺腺癌患者的CT影像表现与EGFR基因突变的相关性发现，有胸腔积液者突变率较高（P＝0.03），在年龄、肿瘤大小、胸膜牵拉征、空气支气管征、分叶征、毛刺征、双肺转移方面，野生组与突变组无统计学差异。以上报道的诸多CT征象中，属GGO与EGFR基因突变相关性更大，而其他CT征象与EGFR突变相关性不如GGO密切，有待进一步研究。
虽然肿瘤微观的EGFR基因突变与宏观影像表现关系的研究热度与数量均在不断增加，但众多研究间由于纳入标准不统一、研究人群不同、样本量差异等种种原因，使结果参差不齐而缺乏有价值的普遍规律。相信随着影像学和其他技术的不断发展以及科研工作者经验的不断丰富，有关肿瘤基因学与影像学间可以开辟出一条全新的道路。
来源：陆方晓,阮磊.肺癌的CT征象与表皮生长因子受体基因突变相关性的研究进展[J].实用医学影像杂志,(02):167-170.
