上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心 艾星浩
艾星浩教授
上海市胸科医院
肺部肿瘤临床医学中心
副主任医师
硕士研究生导师
●中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）会员
● 国际肺癌研究学会（IASLC）会员
● CSCO青年委员
● 中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
● 中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员
● 吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专业委员会副秘书长
● 上海市医学会肿瘤专科分会青年委员会副主任委员
● 上海市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会秘书长
第22届全国临床肿瘤大会暨CSCO学术年会于9月18日至22日在中国厦门市举行。本次大会发布了多项来自百济神州自研创新型PD-1单抗替雷利珠单抗（Tislelizumab，BGB-A317）的临床研究。
其中在20日发布的对替雷利珠单抗Ⅰ期临床试验（BGB-A317-001）中登记的接受长期治疗患者（Long-Term Exposure, LTE，>12个月）的临床疗效及安全性数据分析结果进一步证实：作为国内创新型PD-1抗体，在接受替雷利珠单抗单药治疗超过12个月后，患者仍然能够保持良好得耐受性，同时在这部分人群中无论PD-L1表达高低，替雷利珠单抗单药治疗在多种实体瘤患者中均能保证持久的抗肿瘤疗效。
本文将简要介绍该研究数据。
研究背景
1、PD-1单抗通过阻断PD-1/PD-L1路，解除T细胞程序性死亡，使T细胞恢复活性，持续识别出人体的肿瘤细胞，避免肿瘤细胞的免疫逃逸。
2、替雷利珠单抗是国内自研创新型PD-1单克隆抗体，表现出与PD-1的高亲和力和特异性结合能力，此外通过基因工程技术对抗体Fc段改造使其与巨噬细胞FcɤR的结合能力最小化，从而防止巨噬细胞通过抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）清除激活的T细胞，避免抗PD-1治疗发生耐药可能[1]。
3、BGB-A317-001作为替雷利珠单抗首个人体研究（NCT02407990），前期数据表明其在治疗晚期实体瘤患者中具有良好的抗肿瘤活性和普遍的耐受性[2,3]。同时替雷利珠单抗目前已在多个瘤种中开展III期注册和关键II期临床研究，其中复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）适应证已经提交申请新药上市。
研究设计及研究目标
BGB-A317-001研究主要分为两个阶段：包括1a期剂量爬坡和剂量探索部分，目的是确立MTD（如果有）和1b期的RP2D；随后开展的1b期采用固定剂量，目的是在适应症扩展组的多种选定的肿瘤类型中研究替雷利珠单抗的疗效并进一步评估安全性和耐受性。
✦ IA 期试验：Part1替雷利珠单抗10 mg/kg Q2W IV为最大剂量，未达到最大耐受剂量，Part2 5mg/kg Q3W， Part3 固定剂量200mg q3w与IB同步进行。
✦ IB 期试验：多种实体瘤患者接受替雷利珠单抗5 mg/kg Q3W IV治疗。
纳入人群
1、≥18岁，组织学及细胞学诊断的晚期/转移性实体瘤患者，既往未经PD-1/L1 单抗治疗，ECOG≤1分。
2、本次分析针对接受替雷利珠单抗>12个月治疗的患者，作为LTE队列。
研究结果
（一）人群统计学及疾病基线特征
1、截至10月27日，BGB-A317-001研究共入组451例，其中65例患者接受超过12个月的替雷利珠单抗治疗。
✦ 其中25例患者来自于IA期剂量递增阶段
◇ 2例患者接受2 mg/kg Q2W，9例患者接受2 mg/kg Q3W
◇ 5例患者接受5 mg/kg Q2W, 6例患者接受5 mg/kg Q3W
◇ 3例患者接受200mg Q3W
✦ 剩余40例患者来自于IB剂量适应症扩展阶段，接受5 mg/kg Q3W。
2、LTE队列中位年龄64岁，33（51%）例患者既往接受过放疗，49（75%）例患者既往接受肿瘤相关手术治疗（表1）,有19例患者之前只接受过放疗和/或手术治疗。
表1人口统计学及基线特征
（二）抗肿瘤活性评价
1、LTE队列中位随访时间为27.2个月，经确认的客观缓解率（ORR）为68%。
2、4例患者达到了完全缓解（complete response，CR）（表2）
✦ 鳞状上皮细胞癌、子宫内膜癌、膀胱癌、食管癌（各一例）。
✦ 4例患者PD-L1均呈阳性。
*PD-1表达回顾性采用VENTANA PD-L1（SP263）分析，肿瘤细胞表达≥1%定义为PD-L1+。
3. 在PD-L1阳性和阴性肿瘤中均观察到部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）。
表2基于PD-L1表达经确认的最佳治疗应答（安全性分析）
4． LTE队列中达到客观缓解的人群（N=44）， 中位缓解持续时间（CR/PR）为21.1 个月, 而经过治疗后缓解但是治疗时间未能持续超过12个月的患者（N=16），中位缓解持续时间（CR/PR）为6.3个月。（表2，图1~2）。
图1 接受替雷利珠单抗治疗患者靶病灶最佳缓解评价
图2 接受替雷利珠单抗治疗患者疾病缓解持续时间
（三）特殊病例分享：假性进展（Pseudo-progression）
61岁老年女性患者诊断为宫颈癌，PD-L1＞1%，既往接受过含铂化疗和放疗，接受替雷利珠单抗治疗第4周期出现假性进展，继续治疗后进一步检查最终评估为缓解（图3）。
（四）安全性和耐受性评价
1、在替雷利珠单抗持续给药超过12个月的情况下，患者总体耐受性良好。
2、截至数据截点，LTE队列中52例（80%）患者至少经历过一次治疗相关的不良事件（TRAE），但是大多评价为轻度或中度（表3）。
3、皮疹是唯一发生率超过15%的TRAE，无三级或以上的皮疹事件被报道。
4、LTE队列中出现评价3级及以上的TRAE为关节炎、腹泻、疲劳、肉芽肿、高血糖、谷丙转氨酶升高、丘疹、皮肤扁平苔藓样角化病 （各1例）。
表3LTE患者治疗相关不良事件（超过10%）
5、3例患者发生严重TRAE，包括发热（n=2）和关节炎（n=1），对症处理后治愈。
6、LTE队列中，3例患者因经历不良事件（AE）最终中断治疗。
7、无AE相关死亡病例。
研究结论
1、在接受替雷利珠单抗单药治疗超过12个月后，患者仍然能够保持良好得耐受性。
✦ 这些不良事件一般为轻中度，和之前报道的替雷利珠单抗安全性数据一致。
2、在LTE队列中无论PD-L1表达高低，替雷利珠单抗单药治疗在多种实体瘤患者中均能产生持久的抗肿瘤疗效。
3、多项替雷利珠单抗在多瘤种中采用单药或联合治疗的Ⅱ/Ⅲ期临床研究正在进行中。
✦ Ⅱ期临床研究: 食管癌, 胃癌,食管胃结合部恶性肿瘤 (GEJ) (NCT03469557); 肝癌 (NCT03419897); 非小细胞肺癌/小细胞肺癌 (NCT03432598); 膀胱癌(CTR0071)
✦ Ⅲ期临床研究: 食管鳞癌(NCT03430843); 肝癌 (NCT03412773，NCT03783442); 非小细胞肺癌 (NCT03358875, NCT03594747, NCT03663205); 胃癌和胃食管结合部恶行肿瘤 (NCT03777657)
参考资料：
1.Zhang T, Song X, Xu L, et al. The binding of an anti-PD-1 antibody to FcγRI has a profound impact.
2.ESMO abstract，Deva S, et al，Annals of Oncology, Volume 29, Issue suppl_10, ，December.
3.Desai J, Markman B, Sandhu SK, et al. Updated safety, efficacy, and pharmacokinetics (PK) results from the phase I study of BGB-A317, an anti‑programmed death-1 (PD-1) mAb in patients with advanced solid tumors. J Immunother Cancer. ;4(1):154.
