乳腺癌是女性排名第一的常见恶性肿瘤,早期患者治疗后复发率较低,而中晚期患者复发率较高。对复发和转移性乳腺癌患者应如何处理呢?今天,让我们有请国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院放疗科王淑莲教授,为我们带来复发和转移性乳腺癌的放疗考量。
复发和转移性乳腺癌包括初诊远地转移、治疗后出现局部区域复发或远地转移的乳腺癌。全面的分期检查及病理评估,无论对初诊远转、还是治疗后复发转移患者都非常重要。分期检查包括胸腹增强CT和骨扫描,因为骨转移多见,骨扫描是常规检查。约20%的复发转移灶的ER、PR、Her2结果与初诊不同,而这些指标是目前指导乳腺癌全身治疗不可缺少的信息,因此对治疗后复发转移患者进行重新活检、评估ER、PR、Her2非常重要。
(一) 单纯局部区域复发的治疗
单纯局部区域复发的患者,50%-60%继发远转,15%-60%再次局部复发(LRR),5年总生存率(OS)达 20%-40%,5年无瘤生存率约20%。治疗以根治为目的。因此,以手术和放疗为基础的局部治疗与全身治疗一样重要。其中,手术适合于可切除的病变,而放疗可用于所有的局部区域复发,只要既往未接受过放疗。复发时不可手术者,可以予全身治疗,如果肿瘤缩小,尽可能手术;否则,予放疗。对初诊接受过放疗的患者,二程放疗需要权衡利弊。
单纯局部区域复发的患者的预后与复发部位有关,保乳术后乳腺局部复发预后最好,5年OS约60%-86%;其次是改良根治术后胸壁复发,5年OS约45%-58%;再次为腋窝复发,5年OS约35%-50%;锁骨上内乳复发预后最差,5年OS约5%-35%。
保乳术后局部复发的标准局部治疗为全乳切除,85%-90%可手术。初诊未做过放疗者,术后胸壁放疗+区域预防放疗以降低复发风险。近年来,保乳术后复发再次保乳术得到越来越多的尝试,再次保乳术后加部分乳腺照射,有研究发现局控率和美容效果均可以接受。
改良根治术后胸壁复发,首选手术彻底切除。特别是初诊做过放疗者,手术可能为唯一的局部治疗手段,更要争取彻底手术,甚至需要转皮瓣或胸壁重建。胸壁复发灶切除术后,初诊未做过放疗者,予以术后全胸壁放疗,胸壁瘤床补量和区域淋巴结预防放疗。
腋窝复发也建议手术,其手术方式与初诊腋窝手术方式有关。初诊腋窝未手术或仅前哨淋巴结活检者,腋窝复发时建议行腋窝清扫;初诊腋窝清扫者,腋窝复发时建议复发肿瘤切除术。初诊未做过放疗者,腋窝复发灶术后建议予以放疗降低复发风险,但需要权衡上肢水肿并发症的风险。
锁骨上内乳复发,一般在全身治疗后给予放疗。这组患者的整体预后偏差,手术的作用不肯定。但对于单纯锁骨上复发且可手术者,有报道手术可以提高锁骨上肿瘤的完全缓解率,延长OS。
(二) 转移性乳腺癌的治疗
转移性乳腺癌的中位生存时间为18-30个月,5年OS率约12%-25%,5年无瘤生存率<5%,绝大多数患者带瘤生存。治疗的主要目的是延长生存、改善生活质量。目前把转移性乳腺癌做为慢性病来治疗,全身治疗为主要手段。全身治疗有自己的特点,如治疗方案根据分子分型(HR阳性,Her2阳性,三阳,三阴);治疗方案多、有效率高(一线,二线,三线 …);多使用全身维持治疗(如节拍化疗,内分泌、靶向治疗)。一般根据肿瘤对全身治疗的反应情况、是否有明显的症状体征、转移灶多寡、生物学行为等,决定是否需要手术或放疗等局部治疗的介入。
1.初诊IV期乳腺癌的姑息放疗
在转移性乳腺癌中,传统上放疗仅用于姑息减症,以较少的放疗次数、较低的放疗总剂量,如30Gy/10f,达到缩小肿瘤、缓解症状的目的。目前三维适形调强放疗更好的保护了正常组织,可以在不增加放疗副反应的基础上提高放疗总剂量,从而提高肿瘤的局部控制率,延长症状缓解时间。在姑息治疗中,除了减症,放疗还用于控制肿瘤、预防症状的出现。
减症放疗越来越倾向采用更高的分次剂量、更少的照射次数,以方便患者。例如,对于有症状的骨转移,既往随机研究发现8 Gy´1次与3 Gy´10次放疗的疼痛缓解率无差别,但8 Gy´1次的缓解期短,再次放疗使用率是3 Gy´10次的2倍,一定程度上限制了8 Gy/1次方案的临床使用。Nguyen等的最新Ⅱ随机研究中,研究组采用立体定向体部放疗(SBRT)技术提高分次剂量,给予16 Gy ´1次(肿瘤£4 cm)或12 Gy ´1次(肿瘤>4 cm)。与对照组3 Gy´10次相比,SBRT单次放疗的9个月疼痛缓解率提高(77% 对比46%),2年局部无进展生存(PFS)率提高(100% 对比 75.6%),2年再放疗使用率无差别(0%对比5.3%)。
2. 初诊IV期乳腺癌原发灶的局部治疗
国外大型回顾性数据库资料显示,初诊Ⅳ期乳腺癌患者有40%-57%接受了原发灶的局部手术,且手术改善了OS。为克服回顾性研究的选择偏移,印度和土耳其分别开展了Ⅲ期随机研究。印度研究对初诊Ⅳ期乳腺癌,选择全身治疗后CR/PR的患者,随机做和不做局部区域治疗(手术±放疗)。结果显示,与单纯全身治疗相比,加局部区域治疗显著提高了局部区域控制率,但增加了远地转移率,OS无差别。局部区域治疗未改善OS的原因可能是:该研究排除了局部区域治疗最能获益的单发转移患者;入组患者内脏转移的多(72%)、ER/PR阴性的多(40%);Her2阳性患者仅1%接受了靶向治疗,存在全身治疗不足的问题。土耳其随机研究对初诊IV期乳腺癌直接随机分组,一组单纯全身治疗,一组局部区域治疗(手术±放疗),后予全身治疗。结果显示,加局部区域治疗显著提高OS,原因可能是该研究入组患者中,单纯骨转移的多(46%)、ER/PR阳性的多(78%)。亚组分析显示,局部区域治疗有OS获益的亚组为:ER/PR阳性、Her2阴性、<55岁、单纯骨转移;而三阴型和多发肝肺转移者,局部区域治疗没有OS获益。
因此,对于初诊IV期乳腺癌患者,可以选择生物学惰性即寡转移的患者,如ER/PR阳性、转移灶局限、骨转移,给予原发灶局部治疗。局部治疗以手术为主,因为手术对肿瘤的治疗较彻底、且并发症不大。放疗多为术后辅助治疗,用于保乳术后患者、或T3-4/N+的全乳切除患者,以进一步降低局部区域复发风险。
3. 寡转移乳腺癌的放疗
初诊Ⅳ期寡转移患者,在完成局部区域治疗后,远地寡转移灶是否需要进行放疗或手术的局部治疗,印度和土耳其的随机研究都没有考虑。专门针对乳腺癌寡转移(£4个,£4 cm)的NRG BR002随机研究正在进行中,研究组的局部治疗要求治疗全部转移灶,可以采用放疗或手术。SABR-COMET随机研究纳入寡转移的多种恶性肿瘤,其中18%为转移性乳腺癌。结果显示对全部寡转移灶行立体定向消融放疗(SABR)可以显著提高OS。但SABR治疗相关死亡达4.5%,提示需要特别注意SABR治疗的安全性。值得一提的是,SABR计划的优先性顺序要求与常规放疗不同,在探讨寡转移癌的剂量分割的I期前瞻性NRG001研究中,SBRT计划的优先性顺序要求,首先是脊髓限量,其次是计划的适形性,第三是正常危及器官的限量。在满足这些条件的基础上,肿瘤靶区的剂量可以妥协。
寡转移乳腺癌局部治疗的最大问题是如何筛选出真正的寡转移患者。1995年Hellman等最早提出寡转移概念时,认为转移部位和数目局限是寡转移的主要特点。寡转移在本质上应该是生物学惰性和潜在可治愈性。下列因素可能有助于筛选真正的寡转移乳腺癌,如异时转移、无瘤间期长、转移灶负荷小、转移发展速度慢、骨转移、ER/PR阳性,以及目前正在探索的其他指标,如循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA、mirRNA等。
对于寡转移乳腺癌,建议先给予一线全身治疗,如6个月,然后评估。先给予全身治疗的目的是筛选出转移进展速度慢的患者。如果初始寡转移,化疗后无进展,可以尝试在全身维持治疗的同时、保证放疗安全性的前提下,对全部转移灶给予放疗。放疗建议采用SABR技术,争取根治剂量。初始广泛转移,化疗后转化为寡转移(诱导治疗后寡转移),甚至初始寡转移,化疗后进展、但进展仍局限在原转移部位(寡进展)的患者,可能也会从放疗中获益。
4. 转移性三阴乳腺癌的放疗联合免疫治疗
三阴型是乳腺癌的一个特殊亚型,其发展快、生物学行为恶,全身治疗手段少。与其他亚型相比,三阴乳腺癌的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)比例高、PDL1表达率高,是最多用来探索免疫治疗的亚型。三阴乳腺癌单药免疫治疗的反应率(ORR)低,不到20%。ORR率与化疗线数和PD-L1表达有关,化疗线数越少、PD-L1表达越高,ORR率越高。化疗联合免疫治疗可以提高ORR率。IMpassion130随机研究发现,转移性三阴乳腺癌(mTNBC)的一线治疗中,白蛋白紫杉醇+阿特珠单抗比单纯白蛋白紫杉醇显著提高ORR率(56% 对比46%)、延长中位PFS(7.2对比5.5个月)。其中PD-L1阳性亚组(占41%)获益更大,化疗+免疫治疗还可以延长中位OS(25 对比15.5个月)。
对于mTNBC,放疗联合免疫治疗值得尝试。早期mTNBC的放疗联合免疫治疗研究,或探讨obscopal effect,或探讨小剂量诱导放疗改善肿瘤微环境,变乳腺癌“冷肿瘤”为“热肿瘤”、提高后续免疫治疗有效性的可能性。这些研究在放疗时,或特意留出至少一个可测量的转移灶不做照射,或只照射其中一个转移灶,结果评估所有转移灶的总ORR率不高(如TONIC研究仅8%)。因此,对mTNBC的放疗联合免疫治疗,建议放疗照射全部转移灶,或照射尽可能多的转移灶。这样做的优势,一方面利用放疗尽可能的控制大体转移肿瘤;同时因为转移灶存在异质性,可能只有照射过的转移灶才能释放本转移灶的特有肿瘤抗原、激活T细胞免疫;只有照射过的转移灶的免疫抑制微环境才能得到改善,从而能增强免疫治疗对这些转移灶的疗效。
综上所述,复发转移性乳腺癌异质性非常大,特别需要个体化治疗。对于局部区域复发的乳腺癌,局部治疗不可缺少。转移性乳腺癌以全身治疗为主,放疗除了姑息减症目的,还可选择性用于初诊IV患者的原发灶局部治疗、用于寡转移患者的转移灶局部治疗。对于转移性三阴乳腺癌,放疗联合免疫治疗值得探索。
作者 | 王淑莲(国家癌症中心中国医学科学院肿瘤医院 放疗科)
编辑 | 郝冉(中国医学论坛报)
王淑莲 教授
中国医学科学院肿瘤医院放疗科副主任,主任医师,博士生导师。1993年毕业于上海医科大学医疗系,在医肿工作至今。目前在放疗科腹组,对乳腺癌的放疗有丰富的经验和深入的研究。
中国抗癌学会乳腺癌专业委员会委员,中国临床肿瘤学会放疗专委会委员,中华老年肿瘤学会乳腺癌分会副主任委员。