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目前全球癌症发病率中，90%为实体瘤。自从启动免疫细胞疗法试验以来，只有大约一半是针对实体瘤。相比对血液肿瘤表现出的良好疗效，对实体瘤的治疗效果始终难以有效突破。
撰文：张新
来源：火石创造
近年来，在与肿瘤的抗争中，肿瘤免疫治疗因其独特的疗效和多癌种适应性，具有不可比拟的优势，受到越来越多研究机构和制药企业的青睐。鉴于免疫系统的复杂性，肿瘤免疫治疗涵盖了多种作用机制和药物形式，发展情况各不相同。免疫细胞治疗实体瘤的技术真正能应用于临床估计还尚需时日。
随着对免疫细胞治疗技术的不断改进，对相关免疫抑制机理相关研究的逐步深入，相信免疫细胞治疗攻破实体瘤已经不再遥远。
1 免疫细胞治疗定义
免疫细胞治疗是将人体自身的免疫细胞进行收集，然后进行体外处理、培养扩大，增强其靶向杀伤功能，然后回输体内，激活和增强机体免疫功能，到达抗肿瘤、抗病毒的目的。
2 全球免疫治疗研究现状
纽约癌症研究所（CRI）分析全球癌症细胞治疗的结果显示。截至5月，全球共有细胞疗法1011项，其中CAR-T疗法有568项，占56.2%。比的753项增加了34.3%，其中增长量多为免疫细胞治疗，占比将近八成。
图1 —全球细胞疗法分布情况
数据来源：《The global landscape of cancer celltherapy》，CRI
在所有细胞治疗项目中，美国和中国合计占73.6%。其中美国439个，免疫细胞治疗有348个。中国有305个，免疫细胞治疗有286个。
表1 细胞治疗项目中美国和中国占比
数据来源：《The global landscape of cancer celltherapy》
目前，上市的两款免疫细胞药物都是CAR-T疗法，适应症均为血液肿瘤。分别是8月31日FDA批准的诺华研发的Kymriah，和同年10月19日FDA批准的凯特制药研发的Yescarta。
表2 目前上市的两款CAR-T免疫细胞药物概况
3 免疫细胞治疗实体瘤现状分析
目前全球癌症发病率中，90%为实体瘤。但自1993年，以来启动的939项免疫细胞疗法试验中，只有大约一半（453项）是针对实体瘤。而且，相比对血液肿瘤表现出的良好疗效，对实体瘤的治疗效果始终难以有效突破。
数据来源：《The global landscape of cancer celltherapy》
（一）免疫细胞治疗实体瘤效果研究的障碍
免疫细胞治疗实体瘤效果研究之所以进展缓慢，主要有以下几方面的因素影响：
1.免疫细胞治疗的靶向性
免疫细胞治疗需要识别抗原作为靶标，从而发挥它的作用。由于实体瘤表面存在异质抗原，这提供了许多潜在的靶标，但很少有抗原是肿瘤细胞专有的。通过筛选实体瘤表面抗原，提高靶向性，降低靶向/脱靶（on-target/off-tumor）毒性。
目前使用最广的靶点为CD19。
数据来源：《The global landscape of cancer celltherapy》
2.肿瘤微环境
肿瘤中包含丰富的异常血管，肿瘤形成需要消耗大量活性氧，形成了一个低氧的微环境。肿瘤微环境中含有肿瘤相关巨噬细胞等免疫抑制细胞，免疫抑制细胞因子，以及抑制性免疫检查点通路，肿瘤浸润淋巴细胞杀伤肿瘤的能力。当免疫细胞到达肿瘤部位后，肿瘤微环境会抑制T细胞浸润和增殖，为免疫细胞浸润提供物理屏障。
3.免疫细胞运输和浸润
要发挥良好的T细胞治疗效果，需要将足够量的T细胞运输到肿瘤部位，而且T细胞必须浸润到肿瘤内部来发挥其杀伤肿瘤的作用，但肿瘤会对T细胞运输进行抑制，而且肿瘤的微环境会阻止T细胞进入肿瘤内部。如何突破物理屏障，也成为限制免疫细胞治疗实体瘤的重要制约因素。
（二）免疫细胞治疗实体瘤的主要研究方向
随着多种新的治疗手段和治疗技术的出现，越来越多的技术、手段开始进行联合治疗，彼此间取长补短，配合使用从而达到更好的治疗效果。
1.免疫细胞治疗与检查点抑制剂相结合
利用免疫细胞治疗与检查点抑制剂的协同效应，在进行免疫细胞治疗前，先用检查点抑制剂对肿瘤微环境进行调节。这样不仅能增强免疫细胞治疗的有效性，而且还刺激内源性免疫反应，从而增强免疫应答的组合疗法有利于改善肿瘤微环境，显著提高抗肿瘤效率。像宾夕法尼亚大学Abramson癌症研究中心，将CAR-T细胞与PD-1抗体联合用药，或与CTLA4抗体联合用药，用于治疗胶质母细胞瘤(GBM)的侵袭性脑癌，抗癌有效率提高了5倍。
2.基于患者自身的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）
通过活检，获取肿瘤组织标本，提取TIL，在体外利用IL-2细胞因子刺激TIL扩增，或经过基因改造后进行扩增，既增加了TIL数量，又激活TIL抗肿瘤能力。将这些TIL重新注回患者体内，从而更有效地杀伤肿瘤细胞。
7月份，Iovance Biotherapeutics公司的innovaTIL-04正在进行的单臂2期临床试验研究结果，被FDA认为可以支持LN-145治疗晚期宫颈癌的监管申请。这将有望成为是首款可以治疗实体瘤的细胞免疫疗法。
4 文末小结
近年来，肿瘤免疫学领域基础研究和科学技术进展突进，为肿瘤免疫药物的开发提供了深厚的知识沉淀和技术储备，促使肿瘤免疫药物出现爆发式增长，成为与手术、化疗和放疗并列齐驱的第四种肿瘤治疗方法。
目前，免疫细胞治疗实体瘤的技术已经取得的了很大的突破，但真正能应用于临床估计还尚需时日。不过，随着对免疫细胞治疗技术的不断改进，对相关免疫抑制机理相关研究的逐步深入，相信免疫细胞治疗对实体瘤的突破已经不再遥远。
