北大肿瘤肝胆外一
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结直肠癌肝转移最新进展
北京大学肿瘤医院肝胆外一科出诊信息
升结肠癌同时性肝转移转化治疗病例
病例分享单位
北大肿瘤肝胆外一团队
病史及初诊情况
李X，男，58岁，
主诉：体检发现升结肠癌同时性肝转移1周
现病史：患者-8当地医院体检发现肝多发肿物。AFP（-），CEA 318.3ng/ml，CA19-9 809.8U/L。肠镜：回盲部可见3/4周环周肿物，质硬，表面出血溃疡糜烂，活检提示中低分化腺癌。胸腹盆部CT（因患者肠镜钉入金属架，故初诊未行MRI，后期患者复查夹子脱落后更换为MRI进行复查）：盲肠肠壁不规则增厚，考虑结肠癌（T4aN2b）。肝内多发结节，考虑转移。
既往史：高血压，目前服用降压药施慧达、双氢克尿噻，血压控制满意。3年前因右肱骨骨折行“骨折内固定术”，目前体内钢钉钢板已取出。
基线影像：
初始诊断及术前治疗
初步诊断：
升结肠癌同时性肝转移 cT4aN2bM1高血压病右肱骨骨折内固定术后
外科评价：
Child-Pugh A，ICG 2.5%;
肝转移灶不可切除（残肝体积不足30%）;
原发灶可切除，局部负荷大
肿瘤学评价：
CRS=5，Ras/Braf：Wt，
-8-28起行FOLFIRI+CET方案化疗；化疗过程中出现皮肤黏膜反应II度，骨髓抑制II度，予对症治疗后好转。
4周期评效PR，CEA 22.54ng/ml，CA19-9 76.87U/L。右肝R3病灶与门静脉右支分叉无明显分界，为继续缩小肿瘤范围，争取保留更多肝实质，继续化疗；
6周期评效SD， CEA 3.51ng/ml，CA19-9 13.59U/L。R3病灶与门静脉右支分叉仍无明显分界，同时出现部分病灶影像学消失
6周期后影像：
第二次讨论以及手术治疗
化疗后肿瘤学评价：CRS=5->3，Ras/Braf：Wt，化疗反应PR；
讨论：患者进行局部治疗预期残余肝体积<30%，体重比<0.8%，目前药物转化未成功。考虑患者开始出现化疗后消失病灶，且继续化疗转化成功率低，建议行外科学转化治疗，即左肝病灶局部治疗（切除+消融）联合门静脉右支结扎（PVL）。
-12-13全麻下行左肝部分切除+ RFA+PVL+右半结肠切除术。
术中情况：
术后病理：
1、（右半结肠）切除：
- 浸润性中-低分化腺癌（大小3×2×0.8cm）；
- 侵及浆膜下层肠周脂肪组织；
- 可见脉管癌栓和神经侵犯；
- 肠周淋巴结可见癌转移（7/18），转移癌累及淋巴结被膜外，肠周另见癌结节2枚；
- 小肠断端、结肠断端及环周切缘：均未见癌； - 阑尾慢性炎；
- 大网膜未见癌。
2、肝多发转移灶切除：
- 送检肝组织内可见腺癌转移，（S4部分-1有1灶最大径0.8cm；S4部分-2有两灶，最大径分别为0.2及0.5cm；S4部分-3有1灶，最大径为0.6cm；S3部分有1灶最大径为0.5cm）；结合病史和形态，符合肠癌转移至肝；各肝切缘未见癌。
肿瘤病理分期：pT3N2bM1。
术后1个月复查腹部核磁提示肝左叶未见新发肿瘤，左叶代偿增大。经三维重建后提示残余肝体积达到689ml，占比51.7%，与体重比0.94%，符合手术要求。
肝脏3维重建：
随后于-2-18全麻下行右半肝切除术。
术后病理：
（右半肝）：
- 中分化腺癌，大小4.5×3×2.5cm，结合组化和形态，符合肠癌转移；
- 部分肿瘤细胞坏死、变性（坏死率约为40%），符合治疗后改变；
- 肝切缘未见癌；
-（肝门脂肪淋巴组织）纤维脂肪组织，未见淋巴结，未见癌；
-（第13组淋巴结）未见癌（0/1）。
（胆囊）：- 慢性结石性胆囊炎。
免疫组化结果显示转移癌: EGFR(3+),HER2(1+),KI67(90%+),MLH1(+),MSH2(+),MSH6(+),PMS2(+),CK7(－),CK20(+),CDX2(+)。
术中照片：
术后治疗以及随访
患者术后继续行原方案FOLFIRI+CET化疗，已完成全部12周期治疗。
复查及随访：
-6复查CEA 2.62ng/ml, CA19-9 11.84U/L。腹部MRI：右半肝切除术后，残余肝组织内未见复发征象。胸部及盆腔CT未见异常。评价：NED。
治疗总结
本例患者是右半结肠癌同时性肝转移，初始不可切除(左肝10灶，右肝11灶，尾状叶1灶，共计22灶)。初始治疗目标是转化为可切除。在治疗中，我们有如下几点体会：
稳准狠。即安全、见效快、效果显著，这是转化治疗方案选择考量的三要素。本例患者右肝肿瘤与门静脉右支分叉关系密切，造成残余肝体积不足，是判定为不可切除的主要原因。因此，具有强力缩瘤效果的靶向药物——西妥昔单抗是初始治疗的理想之选，由此在初始进行基因检测是必要的。患者为RAS/BRaf野生型，适合使用西妥昔单抗治疗，并在后续治疗中显现出了良好的疗效，这为整个治疗的走势定下了基调。
审时度势。在转移性结直肠癌综合治疗中，应注意几个平衡，即化疗效果与肝损害的平衡、化疗效果与消失病灶的平衡，本例患者初始4周期评效PR，肿瘤大范围缩小的同时，并未改变患者的可切除性（肿瘤与门静脉右支分叉仍分界不清），因此继续追加2周期化疗，力图缩小患者手术切除范围，但6周期复查提示开始出现左肝病灶临床消失（cCR），为避免术中遗漏，果断放弃药物转化，转而寻求外科转化方案（PVL），并最终成功实施。在治疗的关键节点，应不断观察肿瘤变化情况，及时修正治疗目标和方式，切勿一条路走到黑。
因势利导。本例患者有2个特点，一是病灶多，大于20个；二是右半结肠预后差，且CRS评分高，因而预判患者术后复发率高。故在整体治疗方案设计上应该考虑到以下3点：一、患者并不符合ESMO所提出“寡转移”的典型定义，因此能否从局部治疗中获益存疑，应该给予患者足够的时间窗来观察肿瘤生物学行为；二、患者局部治疗力图缩小创伤，使患者快速康复，以尽早接受术后辅助化疗，降低术后复发率；三、为患者保留更多残余肝实质，以便在复发后获得更多治疗机会。基于以上3点考虑，实际上我们分别作了以下3个布置：一、以全身化疗为“起手式”，在3个月的转化治疗中不断观察患者肿瘤变化；在局部治疗选择了“分步肝切除法”，其中的一种考量即是在两次肝切除间隔的一个月中，继续观察肿瘤生物学行为。二、将一次“极限”的大范围肝切除+原发灶切除拆分为两次中等风险手术。三、在第一次手术中纳入了射频消融，减少了肝体积损失。在临床实践中，患者病情并不一定按照之前设计的方向发展，需要灵活改变治疗方案选择。
病例点评专家
天津医科大学附属肿瘤医院 张伟教授
这是一个治疗结直肠癌肝转移非常成功的病例。患者诊断为回盲部肠癌伴同时性肝转移、淋巴结转移、CEA>200ng/ml、肝转移灶22枚、最大径>5cm（CRS 评分为5分）。从疾病的发现到目前生存已超过一年，术后无瘤存活半年。该病例有几个亮点：
治疗团队选择FOLFIRI两药+CET进行转化治疗， CET是基于基因检测KRAS-wt的结果，从治疗效果，以及术中发现肝脏并未出现严重的蓝肝/黄肝综合征也说明药物选择的巧妙。个人认为没有选择安维汀的可能是该药术前须停药6周，对于CRS评分如此高的患者，并没有开始给予三药联合安维汀，体现了治疗团队对于CRLM以外科为主的理念，尽可能创造NED的机会，而NED毫无疑问手术切除时最佳选择症。
术式的选择非常巧妙。考虑到了化疗对肝脏的损伤，以及考虑残肝体积不足，对于患者安全性的考虑没有直接做同期切除，也没有选择创伤更大、并发症发生率更高的ALPPS手术，而是选择了PVL这样一个相对保守但保证患者安全性的术式。
术后继续选择FOLFIRI两药+CET方案化疗，也是疗效的重要保证。术前发现肝左叶有5个病灶，如果通过普美显核磁可能不止5个，对于“消失病灶”的处理也是CRLM的重要课题之一，我们已经了解到治疗团队这方面的经验非常丰富，相信后面会有更好的故事带给大家。
总之，该病例的治疗效果非常好，可以看出，治疗团队对高CRS评分的难治性结肠癌肝转移的肿瘤生物学行为，以及手术时机和术式的把握，都已经达到了非常高超的水准，非常值得各位同道学习。
病例点评专家
上海市第十人民医院 周东雷教授
肠癌肝转移的是转移性大肠癌治疗的难点和重点。术前精确的影像学评估，多学科合作，制定科学合理的诊疗计划，对患者的预后有着极大影响。本病例是升结肠癌伴同时性肝转移，原发灶可切除，肝转移灶不可切除CRS=5，肝转移灶分布多个肝叶，右肝转移灶巨大，切除困难。这种病例非常多见，在国内很多单位的治疗目标上会放弃根治性切除，而是姑息性化疗和维持治疗为主。北大肿瘤医院肝胆外科治疗团队，通过多学科合作，对该病例制定了完善的诊疗规划。首先是精确的影像学和肿瘤学评估，进行转移灶的定位和化疗方案的制定，在转化治疗成功后，进行原发灶的根治性切除和部分肝转移灶的切除加消融，又在肝代偿增大后进行了右肝病灶的切除，最后达到无瘤状态，给病人提供了延长生存的机会。虽然在CET的应用上存在争议，但从结果看，无疑是非常好的。这个复杂的肠癌肝转移病例治疗如此成功，一方面是MDT团队合作的结果，主要归功于肝胆外科医生高超的手术技术，北大肿瘤医院肝胆外科在治疗肠癌肝转移领域上取得的成就，值得国内同行学习和推广。
