近日，阿斯利康公司官宣，奥希替尼一线治疗非小细胞肺癌的FLAURA研究的OS结果为阳性。奥希替尼达成历史性突破，成为首个与一代EGFR-TKI相比显著提升OS的EGFR-TKI，预测中位OS高达41.4个月！此前，阿法替尼序贯奥希替尼的2+3模式公布的中位OS达41.3个月。而一代TKI序贯奥希替尼的1+3模式相比2+3模式有更优的PFS获益。同时，TKI+化疗/抗血管的联合治疗方案也进展迅速，能够延缓耐药出现并延长患者的治疗时间。这么多的选择中，谁才是EGFR+非小细胞肺癌一线治疗的最后赢家呢？
奥希替尼FLAURA研究结果
FLAURA研究为一项III期、双盲、随机对照、全球多中心的研究。旨在研究第三代EGFR-TKI泰瑞沙（Osimertinib，奥希替尼）用于既往未经治疗的局部晚期或转移性EGFR突变阳性非小细胞肺癌的疗效和安全性。结果表明，与第一代EGFR-TKI，厄洛替尼或吉非替尼相比，能够显著延长患者PFS（18.9个月比10.2个月）。此次官宣，确认了奥希替尼同时显著改善了患者的OS，预测中位OS长达41.4个月。奥希替尼至此成为首个与第一代EGFR-TKI相比OS显著提升的EGFR-TKI！FLAURA研究具体的OS数据即将在今年ESMO大会上公布，值得期待。
奥希替尼相比一二代TKI是更优选
奥希替尼已获得FDA批准，并在国内上市。多个国际、国内肺癌临床诊疗指南已经将奥希替尼作为一线治疗的推荐方案，其中NCCN指南当前已经将奥希替尼作为唯一的一线优选推荐治疗方案。奥希替尼在中国的一线适应证当前也在审批中。奥希替尼在多个维度效果强悍，相比一二代TKI是更优选：
1、历史首个OS显著提升——相比一代TKI，据预估在OS上提升一倍，高达41.4个月。
2、历史最长PFS提升——相比一代TKI，在PFS上获得8.7个月（18.9个月比10.2个月）的延长，降低54%的疾病进展或死亡风险。
3、控制和预防脑转移——相比一代TKI，显著延长脑转移患者PFS 5.8个月（15.2个月比9.6个月）；降低脑转移风险。
4、治疗一代TKI耐药的20ins突变——中山大学张力教授的研究报道，奥希替尼治疗六例20ins的患者，四例患者获得部分缓解，两例患者获得稳定疾病，疾病控制率100%。
5、治疗效果差的罕见突变——据KCSG-LU15-09研究报道，奥希替尼治疗非耐药性罕见EGFR突变（L861Q、G719X和/或S768I）疗效持久，总ORR为50%，中位PFS为9.5个月。
6、治疗经典T790M突变——避免一代TKI使用后出现的T790M等耐药情况。
7、安全性优于一代TKI——相比一代TKI，奥希替尼发生≥3级AEs比例更少（45% vs 34%），严重AEs发生率也更低（2% vs 4%）。
但同时需要注意的是，奥希替尼在国内仅获批了耐药之后的二线治疗，一线治疗尚在申报中；奥希替尼尚未纳入医保，价格昂贵，需要根据患者经济状况考虑；出现罕见非耐药EGFR突变和HER2等突变时，二代TKI可能是比奥希替尼更好的选择。
奥希替尼相比1+3和2+3模式是更优选
EGFR+非小细胞肺癌一线治疗除了直接使用奥希替尼的方案，也有使用一代TKI+奥希替尼和二代TKI+奥希替尼的方案，即1+3模式和2+3模式。但真实世界中，这两种模式存在着突出问题，即大多数患者最终未使用奥希替尼，理想中的1+3和2+3沦为1/2+0/化疗的模式，仅能给少数患者带去获益。因此，一线直接使用奥希替尼对比1+3和2+3的模式是更优选。
2+3模式——真实世界研究GioTag中，所有EGFR阳性非小细胞肺癌患者接受阿法替尼序贯奥希替尼治疗，中位随访30.3个月后，真实世界中的获得性EGFR T790M阳性患者mOS达到41.3个月，两年总生存率达到80%。而Del19阳性患者接受阿法替尼一线治疗的OS更为乐观，这些患者的mOS为45.7个月，2年总生存率为82%。
1+3模式——台湾的一项回顾性研究纳入了因T790M耐药性突变而使用3代TKI奥希替尼的患者，接受奥希替尼治疗前，使用1代TKI的患者占了70.4%，使用2代TKI阿法替尼的患者占了29.6%。1+3模式对比2+3模式，中位PFS延长了8.7个月（20.3m vs 11.6m），总体有效率高出近20%（50%vs31.3%）。某种程度上可以说1+3模式优于2+3模式。
1+3模式和2+3模式的突出问题——真实世界的研究数据表明，所有一线EGFR-TKI靶向药耐药后的患者，虽然有较大比例（84%）接受了T790M的检测，但只有25.8%的患者检测出T790M继发突变，而最终使用上奥希替尼的患者人数只有23.7%。不难看出在真实世界中，两种模式里使用奥希替尼的比例非常低，导致大部分患者预先设想的1+3和2+3模式沦为了1/2+0/化疗的模式，失去了优质靶药的治疗机会，最终仅能给少数患者带去获益。
值得关注的TKI联合疗法
奥希替尼一线优选在OS阳性结果公布后已无争议，接下来的问题是，TKI如何与抗血管和化疗等疗法联合治疗，是否能带来新的PFS和OS获益，是否能够攻克更多难题。通常认为在TKI基础上联合化疗或血管靶向治疗是延缓耐药出现的治疗策略，可延长患者治疗时间。相比其他TKI单药或者TKI的序贯治疗，奥希替尼已获得显著优势。但相比TKI+抗血管/化疗的联合方案，奥希替尼是否为最优选目前尚无定论，需要更多临床研究来证实。下面列举了一些代表性的TKI联合疗法：
奥希替尼+贝伐珠单抗——这项2期研究共纳入49例患者，一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC，联合治疗组总缓解率为80%，中位PFS为18.4个月， 1年PFS率为76%，1年OS率为91%。研究入组的14例中枢神经系统转移患者，可评估病灶患者颅内缓解率100%。结果表明奥希替尼+贝伐珠单抗疗效显著，尤其在脑转移预防和控制中显示出更好的疗效。
厄洛替尼+雷莫芦单抗——RELAY研究是一项厄洛替尼+雷莫芦单抗/安慰剂用于既往未接受过治疗的EGFR+转移性NSCLC的多中心、双盲、随机3期研究中，雷莫芦单抗+厄洛替尼组，相比厄洛替尼+安慰剂组，显著延长了PFS达7个月（19.4m VS 12.4m），安全性与既往报道一致。厄洛替尼+雷莫芦单抗联合治疗二线治疗的效果显著，其一线治疗的临床研究正在开展。
埃克替尼+化疗——这项前瞻性随机对照研究，入组了179例初治且携带EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者。联合治疗组和埃克替尼单药组分别入组90例和89例患者，ORR分别为77.8% vs. 64.0%，DCR分别为91.1%和79.8%，PFS分别为16个月和10个月。
吉非替尼+化疗——联合治疗对比TKI单药，治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的3期随机对照研究显示，吉非替尼单药治疗组中位PFS为8个月，吉非替尼+化疗组的中位PFS达16个月，降低了49%的疾病进展或死亡风险。
综合以上信息，我们可以知道，相比其他TKI单药或者TKI的序贯治疗，直接使用奥希替尼作为一线最优选几乎没有争议了。但相比TKI+抗血管/化疗的联合治疗方案，奥希替尼是否还会是最优选目前尚无定论，需要更多临床研究去证实。
参考文献
Tagrisso significantly improves overall survival in the Phase III FLAURA trial for 1st-line EGFR-mutated non-small cell lung cancer. AstraZeneca. Posted August 9, . Accessed August 9, . https://bit.ly/2ZGF7gZ.
Ramalingam S, Reungwetwattana T, Chewaskulyong B, et al. Osimertinib vs standard of care (SoC) EGFR-TKI as first-line therapy in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC: FLAURA. Presented at: ESMO Congress; Madrid, Spain; September 9-12, . Abstract LBA2_PR.
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