COMB︱妥妥的治愈 徐兵河教授谈抗击乳腺癌岁月峥嵘 HER-2 mBC治愈拨云见日

编者按：乳腺癌是我国女性患者发病率第一癌种，其中HER-2阳性乳腺癌占四分之一，往往以复发率高、预后差著称。在精准治疗前时代，患者仅有化疗药物可用，极限中位OS不超过30个月；1998年曲妥珠单抗的上市开启了HER-2阳性乳腺癌精准治疗时代，迅速将患者OS提高到40个月，点燃患者治愈希望；而今，双靶时代的来临，CEOPATRA研究将HER-2+ mBC患者OS史无前例的提高到57.1个月，使患者治愈成为了可能。8月9日的COMB会议上，大会主席徐兵河教授深入回顾HER-2+ mBC治愈的历史沿革，为乳腺癌的治愈指明方向。

徐兵河教授

中国医学科学院肿瘤医院

在过去，乳腺癌是作为单一一种疾病进行治疗，十分粗放；而今，随着乳腺癌基因检测分子分型的开展，精准治疗得以实现，抗HER 2治疗的发展一改化学治疗的渐进式的进步，实现了乳腺癌治疗突破式的发展。

精准治疗时代，曲妥珠单抗燃起治愈希望

沉寂的夜空总会有明星闪耀，1998年HER-2+ mBC患者治疗旅程最黯淡的时刻，曲妥珠单抗应运而生，开启了靶向治疗时代。至今20余年，曲妥珠单抗一线二线及多药联合全方面发展，拉帕替尼联合卡培他滨的二线使用，今天曲妥珠单抗帕妥珠单抗双靶的开启，明天免疫治疗的前景，将引领患者走向治愈。

HER-2靶点的发现存在着历史的必然。80年代，麻省理工学院的研究人员先后在大鼠神经肿瘤中和人体中首次发现HER-2基因。1987年发现HER-2扩增或表达的患者生存期更短，确定其为乳腺癌关键驱动基因之一。基因泰克公司的科学家以此为基础，合成了第一个抗HER-2单克隆抗体，即曲妥珠单抗——赫赛汀，取得了惊人的效果，开启了乳腺癌精准治疗时代。这主要源于其机制较广，可以结合并破坏HER-2受体的二聚化，干扰下游信号传导，并激活免疫细胞毒性，诱导抗血管生成因子抑制新生血管，此外还可以抑制金属蛋白酶活性和调控细胞周期。

得益于其与化疗截然不同的机制，HER-2+ mBC患者使用曲妥珠单抗单药中位OS提升至两年。随之H0648g和M77001两个关键研究证实曲妥珠单抗联合化疗，中位OS进一步提升至30个月。然而HER-2+ mBC治疗的挑战接连不断，新的问题悄然而至，曲妥珠单抗治疗以后仍有一半的患者在一年左右进展。因此，酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼随之诞生，其联合卡培他滨对比卡培他滨单药二线治疗，TTP延长4个月达到8.4个月，OS并无延长。在其成为HER-2+ mBC二线可选择方案的基础上，MA.31研究进一步挑战一线治疗却铩羽而归，对复发转移后初治或曲妥珠单抗辅助治疗间隔一年以上复发转移的患者，拉帕替尼联合化疗较曲妥珠单抗+化疗的PFS分别为9.1个月和13.6个月。由此看来，抗HER-2治疗的旅程实际上是曲妥珠单抗诊疗方案发展的历程。在HER-2+ mBC的治疗中，曲妥珠单抗将中位OS延长到41.5个月，实现了患者更长的生存，也激发出了医生和患者对晚期乳腺癌治愈的希望，那么，HER-2阳性晚期乳腺癌真的可以治愈吗？

治愈概念更迭，由“病理治愈”到“个体治愈”

为了达到治愈，先要了解什么是治愈。晚期乳腺癌治愈的概念在1998年曲妥珠单抗诞生前后是完全不一样的，精准治疗出现以前不存在晚期乳腺癌治愈的概念，而精准治疗出现以后，晚期乳腺癌治愈的报道越来越多。WHO将可治愈的癌症定义为“经过常规的治疗或影像学及其他检查，十年内无复发转移，实现CR或长期PFS的状态即为可治愈癌症”，包括“可早期检测并有效治疗的癌症”和“能找到有效治疗或治愈方法的潜力的癌症”。然而随着新技术的发展，即使临床达到治愈的患者，仍可检测出微小的残余病灶或者转移，这样还算治愈么？所以现在学者提出了“个体治愈”的概念，即患者死于癌症外的其他疾病则可认为是癌症的一种治愈。治愈也可以理解为一种状态，患者的预期寿命与性别和年龄匹配的人群相当。由此可见，晚期癌症的治愈跟与术后的辅助治疗后患者的长期无病生存并不是同一个概念，治愈并非消灭每一个癌细胞，而是患者长期处于疾病的无害状态，这完全可以通过内分泌治疗或靶向治疗等危害性比较低的治疗药物来实现。而今，随着双靶时代的到来，学术界对晚期乳腺癌患者的治疗信心有积极的改变，ABC指南对乳腺癌的描述也由“不可治愈”逐渐改为“挑战治愈”，这不仅仅是患者的渴望，也是医生的追求。

精准治疗时代的优化，双靶治疗引领HER2+ mBC走向妥妥的治愈

，抗HER-2新药帕妥珠单抗的上市开启“妥妥双靶时代”，将引领HER-2+ mBC患者走向治愈。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗通过协同机制作用于HER-2，实现强强联合。在曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗用于动物的乳腺癌治疗取得极好疗效的前提下，CLEOPATRA研究横空出世，针对HER-2+ mBC患者，分别使用曲妥珠单抗联合多西他赛对比曲妥珠单抗加帕妥珠单抗联合多西他赛方案，突破性的结果显示双靶方案将PFS由12.4个月延长到18.7个月，中位OS从40.8个月史无前例的延长到57.1个月，8年的总生存率可以达到惊人的37%，给患者治愈带来了可能，因此，妥妥双靶方案成为HER-2+ mBC治疗的新标准。

由于临床研究中患者入组条件受限，导致真实世界研究与临床研究存在差异。一项对比CLEOPATRA研究的真实世界的研究显示PFS进一步延长至 27.8个月，其可能的原因是真实世界研究可以提前干预副作用，不良反应发生率更低。所以，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的双靶联合，能够使患者实现长期生存且长期处于疾病无害状态，达到“治愈”的概念。所以，对于HER-2+ mBC，在精准治疗时代，妥妥双靶的出现带来了清晰可见的治愈趋势。

除靶向联合化疗之外，靶向联合免疫治疗也在迅速进展。HER-2+ 乳腺癌作为免疫原性高的一种亚型，肿瘤突变负荷（TMB）更高，可作为PD-1抗体疗效评估的标志物，同时妥妥双靶的ADCC效应及其与免疫治疗之间的协同作用，从机制上决定了二者联合的可能性。妥妥双靶在不断优化乳腺癌走向治愈的道路上，联合免疫治疗是否能够再次照亮前程，还期待国际上的临床研究结果。

现在，是历史上HER-2阳性晚期乳腺癌实现治愈的最好的时代，患者的治愈触手可及。曾经，在精准治疗时代以前，患者的治愈旅程一片黯淡；1998年，曲妥珠单抗开启了HER-2阳性乳腺癌精准治疗时代，照亮了患者治愈的道路，以求实现患者的长期生存、带瘤生存直至无瘤生存；，双靶时代来临，患者生存进一步飞跃，免疫治疗崛起，治愈即将实现。试看将来环球，必是HER-2阳性晚期乳腺癌治愈的世界。

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）