科学家发现肠菌把二甲双胍变成胍丁胺是抗衰老的关键，但同时吃糖可能就没效果了丨科学大发现
它lei了它lei了，大家的二甲双胍又lei了~
拳打降糖脚踢抗癌，头槌还能生发防雾霾，传说无所不能的二甲双胍和肠道微生物有一腿，这次终于被科学家从头到尾、噢不是，从四面八方调查了一个底儿掉，摸清了神药二甲双胍抗衰老的关键！
本周《细胞》杂志为我们带来了二甲双胍研究的最新进展[1]。伦敦帝国理工学院和德国基尔大学科学家开发了一种新的高通量四向筛选方法，可以综合宿主-微生物-药物-营养物质四大要素探讨其相互作用。
在新技术的加持下，科学家发现二甲双胍的抗衰老作用依赖于特定肠道菌群的代谢，其代谢产物胍丁胺是抗衰关键，而且二甲双胍的抗衰作用很大程度上受到饮食摄入营养元素的影响。在线虫和果蝇中获得的实验数据，也在人类队列中得到了印证。
这项研究一方面揭示了二甲双胍抗衰的真相，一方面也提出开发特定饮食方案或工程细菌来增强药物效果的新思路。顺便，这个筛选方法可神奇，往下看我来给你说~
今天论文的一图流解说
二甲双胍因物美价廉成为目前世界上使用最广泛的2型糖尿病治疗药物，用的人多了，科学家就发现了奇怪的事情。咦，怎么用药的患者比同龄的健康人活得还要长[2]？
通过线虫、果蝇等一系列实验，我们知道，二甲双胍不负神药之名，又开发出了抗衰老潜力。至于具体的机制么，据猜测应该是和饮食限制有关[3]。
同时，这中间似乎又有肠道菌插一脚。比如说对那些没有肠道菌、或者肠道菌代谢功能不正常的线虫，二甲双胍就没有任何延寿作用[4]。
宿主、肠道菌、二甲双胍和饮食之间，看起来是关系密切无法单独讨论呀。
但一想到肠道菌是多么大的一个类群，它们的代谢作用又是多么复杂，这个事情想起来就很令人挠头了。
图源 | pixabay
下面就是神奇四向筛选的出场了~
首先，科学家假设二甲双胍的作用过程是这样的：营养环境变→肠道菌对二甲双胍的反应变→线虫的代谢和寿命变。
选线虫呢，一方面线虫是响应饮食限制和二甲双胍的延寿作用的，另一方面线虫的肠道菌和人类比较类似，也是以肠杆菌，尤其是大肠杆菌为主。
然后呢，给线虫体内的Pacs-2蛋白加上荧光，这个蛋白算是饮食限制条件的一种反应指标。再把线虫放到不同营养配比的培养基里培养。
看图~正如所料，二甲双胍可以抑制线虫肠道菌的生长、延长线虫寿命。同时，这些作用受到二甲双胍浓度和营养成分的共同影响，假设成立！
不同二甲双胍浓度和营养配比下的线虫荧光
好了，我们现在有了Pacs-2荧光水平、营养成分、菌群丰度三个变量，可以拉方程作图来研究二甲双胍的药物作用了！
示意图么是这样的↓
示意图
研究者用这个套路确定了337种营养元素、经二甲双胍-肠道菌对宿主代谢的影响倾向，结果如下图↓
根据二甲双胍对肠道菌生长和线虫寿命的影响这两个向量（？），337种营养元素可以归到四个象限中
如果你依旧没懂是咋回事，建议不要问了，问就是我也说不明白
从这个分析结果可以看出，二甲双胍通过肠道菌影响宿主的寿命，这个作用很明显是要受到摄入营养成分的影响的。也就是说，二甲双胍能不能延寿，还得看吃了些啥。
简单总结，氨基酸、肽、氨基糖和核苷酸，虽然影响肠道菌生长，但是不耽误二甲双胍延寿；而碳水化合物、醛及羧酸盐（比如D-葡萄糖），会协助肠道菌生长，并且抵消Pacs-2表达上调，让二甲双胍的延寿作用化为乌有！（糖害人啊……
毫无疑问啊，肠道菌里必然存在一个通路调控这个过程。
研究者又是分析基因、又是分析蛋白质组学，挖出了这条通路——磷酸转移酶系统（PTS）和关键的转录因子Crp，它俩就是二甲双胍作用的关键了。
PTS是细菌中主要的活性转运系统，可以通过级联的磷酸化反应协调碳水化合物的摄取与Crp下游调节。Crp呢，则响应营养摄入调控数百种基因的转录，最终调控机体的代谢。
这里我想再感慨一下糖的可怕。二甲双胍对Crp的活化，补充葡萄糖竟然能抵消533%，第一眼还以为我论文数据看眼花了……（糖害人啊……
瑟瑟发抖
说回正题。既然肠道菌中的PTS-Crp有关键作用，那就说明，并不是二甲双胍直接起到抗衰作用，其中必然有一个肠道菌代谢产生的“中间人”，它才是延寿的关键。
总之又是一通代谢分析、控制变量，今天的主角终于出现了，似李，胍丁胺！
废话不多说，直接给线虫补充胍丁胺，线虫生长和繁殖减缓、Pacs-2表达增加，寿命显著延长~在果蝇中的实验也是同样的结果。
紫色为补充胍丁胺，ΔspeB是一种不能代谢胍丁胺的突变体
说到果蝇，这里还有个小小的题外话。以前科学家做实验，发现二甲双胍居然不能延长果蝇的寿命。然而这个问题并不在二甲双胍上，而是在实验室培养果蝇常用的高糖饮食上。当研究者给果蝇换了一套食谱，PTS-Crp一样运转得66的。（第三次，糖害人啊……
肠道菌代谢模型的模拟结果也显示，氨基酸、肽等能够增加代谢产生的胍丁胺，但是糖是不行滴。
碳水不能增加代谢产生的胍丁胺
那么二甲双胍这一整套抗衰流程，在人类中是否可行呢？
研究者调取了几个队列研究的数据，其中包括接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者、没吃二甲双胍的糖尿病患者和健康的普通人。
通过16S rRNA分析建立他们的肠道菌组成，再分析膳食摄入模拟整个儿的微生物代谢模型，这样就能够预测每个个体产生胍丁胺的能力了。
果不其然，吃二甲双胍的糖尿病患者产生胍丁胺的能力比没吃的要更高，甚至也比健康普通人更高。或许这就是患者反而比健康人长寿的原因吧。
最有力的胍丁胺产生菌主要来自埃希氏菌、拟杆菌、肠杆菌和柠檬酸杆菌菌属，二甲双胍治疗患者体内这些菌也更多。另外，我们之前比较关注的肠菌代谢物乙酸和丙酸盐，则是胍丁胺合成的主要副产物。
至于胍丁胺又能干些啥，根据研究者的多组学分析，主要是参与脂肪酸的氧化和脂质代谢。
我就觉得，右上角的碳水，很显眼……
看完这个研究，不得不说，药物、饮食和微生物，这个相互作用真是比我想的还复杂得多，药物是否能够发挥最佳效果，要考虑的因素还有好大一堆了。
至少，这个神奇的四向筛选给了我们一个有力的工具，可以抽丝剥茧厘清这张复杂的大网，根据研究结果，或许可以开发配合药物的饮食方案或者转基因工程菌，来进一步提升二甲双胍和其他药物的健康益处。
以后药品说明书还得带食谱，还是不生病最省事儿
本文作者 | 代丝雨
