目前，已有多种TKI靶向药获批用于肝细胞癌（HCC）的治疗。研究发现，TKI序贯治疗（如索拉非尼序贯瑞戈非尼、索拉非尼序贯乐伐替尼）能够延长生存时间，改善HCC患者的预后。不过靶向药难免存在不良反应，为了长期序贯TKI治疗，不良反应的预防和管理非常重要。高血压和手足皮肤反应的处理方案研究成熟，本篇案例报道一位HCC患者索拉非尼-瑞戈非尼-乐伐替尼序贯治疗中出现肠系膜上动脉血栓。
真实案例
78岁，日本男性，患有丙肝病史，30年吸烟史（20支/天）和30年饮酒史（60g/天）。2月，确诊为肝细胞癌伴有多个结节，随后首次接受TACE治疗。治疗过程中，由于肝外供血动脉的形成和肝动脉的狭窄，TACE治疗受阻。5月，患者开始索拉非尼治疗。5月，患者疾病进展（PD）。8月，患者开始瑞戈非尼治疗，11月疾病进展（PD）。患者再次进行了几次TACE治疗。
从索拉非尼治疗开始时，患者就开始服用降压药，血压稳定控制。患者决定采用乐伐替尼治疗，乐伐替尼治疗前，患者身高165.9 cm，体重52.5kg。患者的收缩压和舒张压分别为137和68mmHg，ECOG评分为0，心电图在正常范围。
实验室检查发现，AFP和DCP高于正常水平（AFP=124ng/ mL，正常范围< 10 ng/mL；DCP=26688mAU/mL，正常范围< 40 mAU/mL）。血清转氨酶、碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶水平略有增加。
增强CT显示肝脏多个结节并没有血管侵犯、胆管入侵或肝外转移。BCLC 分期为B期，Childpugh A级（6分），在肝脏表面附近检测到少量腹水，平面CT显示，腹主动脉壁上广泛分布钙化灶。
4月，患者开始服用乐伐替尼，8mg/天。4月16日出院，无任何不良反应。然而出院后的第34天，患者出现3级的食欲下降，停止乐伐替尼用药。第42天因全身疲劳症状加重，入院诊治。通过补液治疗不良反应很快改善，第50天重新启动乐伐替尼治疗，4mg/天。
第55天的增强CT显示，患者的肠系膜上动脉出现血栓，长约30mm，超声同样证实血栓的存在。
检查凝血功能的D-二聚体水平正常（0.9 g/mL，正常范围< 1.0 g/mL），腹部没有症状。研究者查阅既往的CT报告，分析血栓的形成过程，发现血栓的前25个月即索拉非尼开始治疗时，并未有血管紊乱。发现血栓的前10个月即瑞戈非尼开始治疗时，肠系膜上动脉腔内出现狭窄病变。发现血栓的前7个月即瑞戈非尼耐药时，出现微小血栓。乐伐替尼开始治疗时，血栓大小为7mm。随后血栓迅速发展，在2个月内长至约30mm。患者开始口服依度沙班，30mg/天，并停用乐伐替尼。患者重新开始尝试TACE治疗，但很快出现腹胀，CT检查显示肿瘤增大，中度腹水，肝功能为Child Pugh B级（9分）。基于患者的预后很差，最终决定最佳支持治疗。
总结
如果HCC患者的肝功能良好，可以采用TKIs序贯治疗，但需要密切关注长期TKI治疗的不良反应。比如本案例患者在索拉非尼治疗期间血栓逐渐形成，乐伐替尼治疗2个月内血栓迅速发展。目前尚不清楚血栓形成的原因，以及乐伐替尼治疗时血栓迅速增大的原因。
一篇综述文献报道，肝癌患者靶向治疗期间，动脉血栓形成的危险因素包括年龄超过65岁、既往出现过血栓、动脉粥样硬化病史和TKI治疗的持续时间。本案例的危险因素有:65岁以上，索拉非尼治疗后出现的高血压，腹主动脉壁广泛分布的钙化灶，TKI治疗时间较长
患者在使用索拉非尼、瑞戈非尼时，乐伐替尼尚未获批，因此乐伐替尼作为三线治疗用药。根据REFLECT研究，乐伐替尼的ORR远高于索拉非尼（24.1%vs9.2%），研究者认为乐伐替尼可以作为一线用药。但最近的研究显示，乐伐替尼对未用过TKI的患者和用过TKI的患者，无进展生存期和总生存期没有显著差异。因此肝功能好的患者，乐伐替尼也可以作为二线或三线用药。
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来源：Development of athrombus in the superior mesenteric artery associated with sequential therapywith tyrosine kinase inhibitors for hepatocellular carcinoma
