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《柳叶刀》
● 新药Dupilumab治疗重度慢性鼻窦炎伴鼻息肉的疗效分析
比利时根特大学Claus Bachert研究小组的一项最新研究探讨了Dupilumab（一种全人源单克隆抗体）治疗重度慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者的疗效和安全性。该研究9月19日在线发表于《柳叶刀》杂志。
LIBERTY NP SINUS-24和LIBERTY NP SINUS-52是两个多国、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行组研究，其中SINUS-24在13个国家的67个中心进行，SINUS-52在14个国家的117个中心完成。
参与者年龄均在18岁及以上，尽管使用鼻内皮质类固醇治疗但仍有双侧CRSwNP，在过去2年内接受过全身性皮质类固醇治疗或施行过鼻窦手术。
12月5日至8月3日，SINUS-24共招募了276名患者，143名接受dupilumab（300 mg）治疗，133名接受安慰剂治疗。
11月28日至8月28日，SINUS-52共招募了448名患者，150名每2周至少一剂dupilumab，145名前24周每2周至少1剂dupilumab，之后每4周至少1剂，持续至52周，153名接受安慰剂治疗。
在这两项研究中，Dupilumab组的鼻息肉评分、鼻腔充血或鼻梗阻、鼻窦CT影像等指标均显著优于安慰剂组。
安慰剂组中不良反应更常见，主要包括鼻咽炎、鼻息肉和哮喘恶化、头痛、鼻出血和注射部位红斑等。
总之，对于重度CRSwNP成年患者，Dupilumab可有效减少息肉大小，改善鼻窦浑浊等症状，且患者的耐受性良好。
该结果支持在其他疗法无效的重度CRSwNP患者的标准治疗中加用Dupilumab。
据介绍，CRSwNP患者通常症状负担较高，健康相关的生活质量较差，常需要反复进行全身皮质类固醇治疗，或反复行鼻窦手术。
Dupilumab是一种全人源单克隆抗体，可抑制白介素(IL) 4和13的信号传导，而IL-13是2型炎症的主要驱动因子。
相关论文信息：
/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31881-1/fulltext
● 维格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病
瑞士诺华制药公司Stefano Del Prato课题组比较了早期联合使用维格列汀和二甲双胍与二甲双胍单药治疗新诊断的2型糖尿病的血糖耐久性。该研究9月19日在线发表于《柳叶刀》杂志。
VERIFY是一项随机、双盲、平行组研究，在34个国家的254个中心进行。3月30日至4月10日，研究组招募了2001名参与者，年龄为18-70岁，入组前2年内诊断出2型糖尿病，糖化血红蛋白（HbA1c）为6.5%-7.5%，体重指数为22-40 kg/m2。
患者按1：1随机分配，998例接受二甲双胍+维格列汀的早期联合治疗，1003例接受二甲双胍+安慰剂的标准治疗。
若连续相隔13周患者的HbA1c未降到7.0%以下，则接受联合治疗。
共有1598例（79.9%）患者完成了为期5年的研究，早期联合治疗组811例（81.3%），单一治疗组787例（78.5%）。
联合治疗组首次治疗失败429例（43.6%），显著低于单一治疗组（614例，62.1%），风险比为0.51。
单一治疗组治疗失败的中位观察时间为36.1个月，而早期联合治疗组由于超出了研究持续时间，只能估计其治疗失败的中位观察时间为61.9个月。
两种治疗方法均安全，患者耐受性良好，没有意外或不良事件，也没有与治疗相关的死亡事件。
综上，与目前的标准治疗相比，维格列汀联合二甲双胍对新确诊的2型糖尿病患者进行早期干预可获得更大更持久的长期益处。
据悉，早期强化治疗控制血糖持续良好是延缓糖尿病并发症的关键。
虽然大家都认为初始联合治疗比传统逐步疗法提供了更多的机会，但其有效性仍有待确定。
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/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)32131-2/fulltext
《柳叶刀》：Volume 394 Number 10203
● 研究比较三种药物治疗妊娠期重度高血压的效果
美国纽约Gynuity卫生项目Hillary Bracken研究组比较了口服降压药物（硝苯地平缓释片、拉贝洛尔和甲基多巴）治疗妊娠期重度高血压的效果。相关论文发表在9月21日出版的《柳叶刀》杂志上。
在这项多中心、平行组、开放标签、随机对照试验中，研究组比较了印度那格浦尔两家公立医院孕妇口服抗高血压药的情况。
参与者年龄均超过18岁，孕周大于28周，收缩压高于160 mmHg或舒张压高于110 mmHg，需要进行药物控制降压。
4月1日至8月21日，经过一系列的筛选，研究组共招募了894名符合条件的孕妇，将其随机分配，其中298名妇女口服硝苯地平10 mg，295名口服拉贝洛尔200 mg，301名口服甲基多巴1000 mg进行治疗。
血压控制定义为6小时内收缩压为120-150 mmHg，舒张压为70-100 mmHg，且无不良后果。
硝苯地平组有84%的患者血压得到控制，显著高于甲基多巴组（76%）。
然而硝苯地平组或甲基多巴组与拉贝洛尔组的血压控制率（77%）相比均无统计学差异。
共发生7例严重不良事件，其中拉贝洛尔组有1例孕妇发生产时癫痫，2例死产；硝苯地平组有1例死产；甲基多巴组有3例死产。
总之，所有抗高血压药都能使大多数女性的血压降低到参考范围。
作为单一药物，硝苯地平缓释片的降压效果优于拉贝洛尔或甲基多巴。这三种口服药物均可作为资源不足地区治疗妊娠期重度高血压的初始选择。
据悉，每十个孕妇中就有一名患妊娠期高血压，血压严重升高的孕妇需进行治疗，以降低产妇并发症的风险。
紧急治疗方案通常包括静脉注射药物，需要打开静脉通路并谨慎地进行胎儿监护，这在一些繁忙或资源不足的环境中可能无法实现。
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/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)32131-2/fulltext
● 新药Fremanezumab对偏头痛疗效显著
荷兰莱顿大学医学中心Michel D Ferrari课题组在研究中取得进展。他们比较了Fremanezumab（一种完全人源化的CGRP抗体）与安慰剂在偏头痛预防方面的疗效。9月21日，国际知名医学期刊《柳叶刀》发表了这一成果。
研究组在比利时、捷克共和国、丹麦、芬兰、法国、德国、意大利、荷兰、波兰、西班牙、瑞典、瑞士、英国和美国的104个临床研究点进行了一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、临床3期试验。
参与者为18-70岁患有阵发性或慢性偏头痛的患者，在过去中至少使用过2-4种药物，但均治疗失败。
11月10日至7月6日，课题组共招募了838名参与者，其中329名患阵发性偏头痛，509名患慢性偏头痛。
按1：1：1分为三组，其中安慰剂组279名；季Fremanezumab组275名，3个月连续服用Fremanezumab；月Fremanezumab组283名，即第一个月服用Fremanezumab，第2、3个月服用安慰剂。
治疗12周后，与安慰剂组相比，季Fremanezumab组和月Fremanezumab组平均每月偏头痛天数显著减少。Fremanezumab的不良反应与安慰剂相似，三组的不良反应发生率均为1%左右 。
总之，对于曾经使用多达4种偏头痛预防药物均无效的难治性偏头痛患者，Fremanezumab疗效显著，且耐受性良好。
据悉，以降钙素基因相关肽（CGRP）或其受体为靶点的抗体可预防偏头痛发作。
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/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31946-4/fulltext
● 非心脏手术患者围手术期隐性脑卒中的前瞻性队列研究
这项研究在9个国家的12个学术中心完成。参与者年龄为65岁及以上，均住院择期行非心脏手术，术后行脑MRI，由两位神经放射学专家独立评估是否有隐形卒中。
3月24日至7月21日，1114名参与者中有78人（7%）发生围手术期隐性卒中。
69名有围手术期隐性卒中的患者中有29名（42%）在术后1年内出现认知功能下降，而在932名无围手术期隐性卒中的患者中有274名（29%）认知下降，校正风险比为1.98。
隐性卒中与围手术期谵妄的风险增加有关，风险比为2.24，还与1年内显性卒中或短暂性缺血发作相关，风险比为4.13。
总之，围手术期隐性卒中与非心脏手术1年后认知功能下降呈正相关，在接受非心脏手术的65岁及以上患者中，每14名患者里就有1名发生围手术期隐性卒中。
据悉，在非手术治疗中，隐性卒中比显性卒中更常见，且与认知功能下降相关。
虽然在非心脏手术后不到1％的成人发生显性卒中，且病情严重，但大家对围手术期隐性卒中知之甚少。
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/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31795-7/fulltext
《美国医学会杂志》
● 研究探讨两种药物对2型糖尿病患者不良心血管结局影响
德国亚琛大学附属医院Nikolaus Marx研究小组探讨了利格列汀与格列美脲对2型糖尿病患者主要不良心血管结局的影响。相关论文9月19日在线发表于《美国医学会杂志》。
11月至12月，这项随机、双盲、主动对照、非劣效性试验在43个国家的607家医院和社区卫生中心进行，共招募了6033名2型糖尿病参与者，平均年龄为64.0岁，39.9%为女性，平均糖化血红蛋白为7.2%，糖尿病中位病程6.3年，42%患有大血管病，59%接受过二甲双胍单药治疗。
在常规治疗的基础上，这些参与者随机分组，其中3023名每日接受5 mg利格列汀治疗，3010名每日接受1-4 mg格列美脲治疗。
中位随访6.3年后，利格列汀组中有356名（11.8%）患者首次发生心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性脑卒中，格列美脲组中有362名（12.0%），差异不显著。
利格列汀组中有2822例（93.4%）不良事件，包括15例急性胰腺炎，格列美脲组有2856例（94.9%），包括16例急性胰腺炎。
利格列汀组中有320名（10.6%）参与者发生至少1次低血糖事件，显著低于格列美脲组（1132，37.7%），风险比为0.23。
总之，在相对早期2型糖尿病和心血管风险升高的成年人中，使用利格列汀治疗与格列美脲相比，在6.3年内并未升高复合心血管结局的风险。
相关论文信息：
/journals/jama/fullarticle/2751398
● 二甲双胍治疗糖尿病与肾功能下降可降低发生MACE风险
二甲双胍与磺脲类药物治疗糖尿病和肾功能下降患者与主要不良心血管事件（MACE）的相关性，这一成果由美国退伍军人健康管理局-田纳西谷医疗系统老年病学研究教育临床中心Christianne L. Roumie团队取得。9月19日，《美国医学会杂志》在线发表了这一成果。
在这项回顾性队列研究中，研究组分析了2001-间在美国退伍军人健康管理局接受治疗的退伍军人的临床资料。MACE包括急性心肌梗死、脑卒中、短暂性缺血发作或心血管死亡。
共有67749名二甲双胍和28976名磺酰脲持续单药治疗的患者。加权队列包括24679名二甲双胍治疗者和24799名磺脲类药物治疗者，中位年龄为70岁，其中98%为男性，82%为白人，平均肾小球滤过率为55.8/mL/min/1.73m2，平均糖化血红蛋白水平为6.6%。
随访一年后，二甲双胍组中有1048例发生MACE事件，每1000人年23.0例，磺脲类药物组有1394例，每1000人年29.2例，特异性校正风险比为0.80，差异具有统计学意义。
总之，二甲双胍治疗糖尿病与肾功能下降的患者，与磺脲类药物相比，可显著降低发生MACE的风险。
相关论文信息：
/journals/jama/fullarticle/2751397
《英国医学杂志》：Volume 366 Issue 8214
● 亚急性脑卒中患者的健康训练效果评估
德国柏林大学医学院Agnes FlÖel课题组近日评估了亚急性脑卒中患者的健康训练的效果。9月18日出版的《英国医学杂志》发表了这一最新研究成果。
-，研究组在德国的7个住院康复点招募了200名亚急性脑卒中（卒中后5-45天）的成年人，采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）对脑卒中的严重程度进行评估，0-42分，分数越高病情越严重。
这200名脑卒中患者的NIHSS中位评分为8分，在标准治疗的基础上，将其按1：1随机分组，其中105例参加有氧健身训练，包括有氧、体重支撑、跑步机体能锻炼等，95例进行放松训练。
两组患者每次均训练25分钟，每周5次，持续4周。采用Barthel指数对两组患者的身体状况进行评分，0-100分，分数越高表明残疾程度越轻。
3个月后，有氧健身组患者的10米内最大步行速度与Barthel指数评分与放松组相比，均无显著性差异，但严重不良事件发生率却显著高于放松组，事故率比率为1.81。
因此，该研究结果不支持亚急性脑卒中患者采用有氧体重支撑等健康训练来改善日常生活质量和最大行走速度，未来的指南中应考虑这一点。
相关论文信息：
/content/366/bmj.l5101
● 欧洲药物管理局批准癌症药物的随机对照试验偏倚风险评估
英国伦敦政治经济学院Huseyin Naci课题组取得一项新突破。他们对-欧洲药物管理局（EMA）支持批准癌症药物的随机对照试验的设计特征、偏倚风险和报告进行了一项横断面分析。该项研究成果发表在9月18日出版的《英国医学期刊》上。
-间，EMA在54项关键研究的基础上批准了32种新癌症药物。其中41项（76%）为随机对照试验（39项已发表），13项（24%）为非随机研究或单臂研究。
只有10项随机对照试验（26％）将总生存率作为主要终点，其余试验则评估无进展生存期和有效率等替代指标。
总体而言，19项随机对照试验（49％）被判定为其主要结果存在偏倚高风险。缺失结果数据（10项）和缺失结果衡量方法（7项）是导致偏倚高风险的主要因素。
将总生存率作为主要终点的随机对照试验偏倚高风险所占比率（2/10，20% ）显著低于评估替代疗效终点的试验（16/29，55%）。
若分开考虑监管文件和科学文献中提供的信息，则八项随机对照试验（21％）的偏倚总风险差别较大，这反映了两种信息来源报告的不足之处。
在对10种药物进行偏倚风险评估时，监管机构确定了一些研究领域外的额外缺陷，包括临床获益的程度、不恰当的参照对象和非首选的研究终点，科学出版物没有披露这些局限。
综上，-间，EMA批准新癌症药物最关键的研究基础是随机对照试验。
然而，根据他们的设计、操作或分析，几乎一半的研究被判定为偏倚高风险，由于癌症试验的复杂性，其中一些或许不可避免。监管文件和科学文献的报告中存在漏洞。期刊出版物不承认监管文件中现有证据的主要局限性。
