抗抑郁药与卒中风险：相爱还是相杀？

本期《喜点评》，我们邀请到了杭州师范大学附属医院王东林副主任医师、浙江大学医学院附属第二医院吴磊副主任医师，以及浙江萧山医院精神卫生中心张鹏副主任医师，针对一项探讨抗抑郁药与卒中风险关系的ACT队列研究进行点评。

抑郁可强烈预测卒中发病率，提示抗抑郁治疗可能会降低卒中风险。但研究也显示抗抑郁药可能通过直接途径增加卒中风险。因此，阐明抑郁严重程度、抗抑郁药物使用与卒中风险之间的关系对于临床决策非常重要。

鉴于既往关于抗抑郁药物治疗和卒中发病率的研究结论不一，来自加州大学的学者利用AdultChanges in Thought（ACT）队列的人群进行了相关研究，旨在评估抗抑郁药物使用对老年人群卒中风险的影响，研究结果发表在《Ann Epidemiol》（IF=2.804分）上。研究纳入了ACT队列中既往无卒中史且1997年至入组期间无抗抑郁药用药史的人群，根据用药记录提取抗抑郁药的使用情况（抗抑郁药开始日期、数量以及种类）；随访结局主要为首次卒中事件。抑郁症状严重程度采用CESD-10评分量表进行评分，卒中风险使用Framingham卒中风险评分量表进行评估，利用反向概率加权的离散时间生存模型来评估抗抑郁药相关的卒中风险和药物类别（三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或其他）的关系。主要结果：共2290名成年人纳入研究，在平均8.4年的随访中，共有441例首次卒中事件（卒中发病率为2.2/100人年）。在随访期间，30%的个体接受了至少一种抗抑郁药，抗抑郁药启用的预测因子包括抑郁症状（OR：1.07；95%CI：1.05-1.10）、女性、教育程度较低，自我报告健康状况较差、日常活动受限以及认知功能较差（表1）。

表1 ACT队列中成人抗抑郁药使用的预测因子

如表2所示，抗抑郁药的开始使用并不增加卒中的发病率（OR：1.23；95%CI：0.95-1.62），开3次以上处方也不增加卒中的发病率（OR：1.35；95%CI：0.98-1.86），但每开10次抗抑郁药，卒中发病率约增加8%（OR：1.08；95%CI：0.93-1.26）。当聚焦于随访期间诊断为抑郁时，卒中风险则显著增加（OR：1.84；95%CI：1.08-3.14）。表2 ACT队列中成人抗抑郁药使用和卒中风险的相关性

就抗抑郁药种类而言，三环类抗抑郁药（TCAs）的使用与卒中发生显著相关（OR：1.28；95%CI：1.04-1.57），选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）使用（OR：0.98；95%CI：0.80-1.20）或其他抗抑郁药（HR：0.99；95%CI：0.67-1.45）则不会增加卒中的发生风险。

该研究和其他研究结果表明，SSRIs对卒中风险的不良影响较小，而TCAs可中度增加卒中风险。该研究支持探索非药物治疗以解决抑郁症状，而SSRIs可作为药物治疗的首选。医脉通编译自：Glymour MM, Gibbons LE, Gilsanz P, Gross AL, Mez J, Brewster PW,Marden J, Zahodne LB, Nho K, Hamilton J, Li G, Larson EB, Crane PK. Initiationof antidepressant medication and risk of incident stroke: using the AdultChanges in Thought cohort to address time-varying confounding. Ann Epidemiol. May 11. pii: S1047-2797(18)31094-9.（专家按姓氏首字母排序，排名不分先后）

本项研究跟踪随访时间长达8.4年（平均），共有2290名成年人纳入研究，其中有441例首次卒中事件（卒中发病率为2.2/100人年）。由此可见，本研究是一项大型纵向随访研究，资料难得，方法可靠，结果可信。本项研究发现，SSRIs对卒中风险的不良影响较小，而TCAs可中度增加卒中风险，提示SSRIs可作为卒中伴抑郁的药物治疗的首选，这些发现对临床用药的选择具有十分重要的指导意义。

TCAs增加卒中风险的药理机制可能与它们对心血管系统的副作用有关，临床医生仍有待进一步关注与之相关的研究文献。

我们知道，老年人大多患有多种疾病，因而他们同时服用多种药物的情况较为常见。而西酞普兰及其衍生药品（如艾司西酞普兰等）与其他的药物的相互作用较少，如果老年人需要使用抗抑郁药物，可作为临床医生的首选药物。本研究优点在于样本量大，设计入组标准严格，实验的设计合理，研究结果可信度较高，实验结果为临床结果预判提供了一定参考。但与此同时，研究尚存在一些不足之处：

1）相对于ACT研究来说，2290例患者数量仍然偏少，因此造成实验敏感性相应降低，实验最终所得“TCAs对于卒中的发病率是有影响”的结果是否真实可靠存疑；

2）临床上，使用TCAs药物的患病人群，其卒中抑郁程度相对较高，因此本实验的阳性结果究竟是由于入组人群选择造成的，还是SSRIs/TCAs药物作用造成的难以区分；

3）研究纳入的人群主要为美国某一郡县白人，种族差异不明显，受教育程度较高，因此结果是否适用于各种族人群也是值得我们思考的问题；

4）既往研究结果多为“抗抑郁药物对于卒中发病来讲并无影响”，与本研究结果不一致，因此研究有待进一步深入研究。

实际上，TCAs抗抑郁药物能阻断五羟色胺及去甲肾上腺素的两类神经递质的再摄取作用，而其副作用中，心血管毒性如低血压、心动过速、心律失常及心量不足等问题，可能会增加卒中风险。对于老年人来讲，由于身体各个脏器处在逐渐衰退的过程中，因此选择用药时，药物的安全性首当其冲。TCAs药物，因其抗胆碱作用引起的如视物模糊，行走不稳，或是心血管问题，以及对中枢神经系统的毒性等，对老年人耐受性差，不到万不得已，不建议选择TCAs；而SSRIs，相对来讲安全有效，是临床上更多为老年患者选择使用的药物。卒中和抑郁分别是神经病学及精神病学常见疾病。卒中与抑郁障碍之间关系复杂，卒中和抑郁二者多有交叉，卒中后易罹患抑郁，同时抑郁又是卒中的危险因素，可导致卒中风险增加。研究发现，持续高抑郁症状的参试者首次卒中的风险是无抑郁症状参试者的2倍之多，从这个角度来看控制抑郁症状可以降低卒中风险。但也有研究发现抗抑郁药物作为血清素调节剂可能通过直接途径增加卒中风险。M. Maria等的研究表明，SSRIs对卒中风险的不良影响较小，而TCAs可中度增加卒中风险；研究在一定程度上可表明抑郁严重程度和抗抑郁药物的使用与卒中风险之间的关系，这对于临床决策非常重要。

脑卒中是一组突然起病、以局灶性神经功能缺失为共同特征的脑血管疾病，是各种原因导致的脑血管功能障碍。而5-HT是机体维持凝血与抗凝血平衡的一个重要组份，5-HT能够促进其他血小板聚集形成血凝块，同时还有助于刺激血管收缩。血清素调节剂类抗抑郁药能够抑制血小板分泌5-HT，从而有可能导致出血。在本研究中，若能评估各种抗抑郁药对血小板分泌的5-HT的亲和力高低与亚临床脑微出血风险的关系，可能对临床决策更具指导意义。TCAs增加卒中风险的可能机理是TCAs影响止血功能，血小板无细胞核，不能自行合成5-TH，只能从血液中摄取5-HT。血小板通过血清素转运蛋白( serotonin transporter) 摄取5-HT， 血小板中的5-HT储存于致密颗粒中，受到刺激的血小板被激活，发生释放反应，释放包括5-HT在内的生物活性物质；在多种活性物质和血液切应力作用下，血小板发生聚集；血小板磷脂暴露，加之释放出的血小板因子PF3等化学物质发挥促凝作用。5-HT本身激活血小板的能力较弱，并具有剂量依赖性，在高浓度时能增强凝血酶对血小板的活化作用，进一步促进血小板聚集。当血小板受刺激活化后释放至细胞外，自身及通过放大效应促进血小板活化和聚集，TCAs与血清素转运蛋白结合阻断5-HT的再摄取，导致血小板5-HT含量降低，无法起到促进血小板活化和聚集，从而影响止血功能，在一定程度上增加了卒中风险。另外TCAs引起的心血管不良反应及中枢神经系统不良反应，如传导阻滞、心律失常、癫痫发作、谵妄等，也可能增加卒中风险。

老年人常伴有多种躯体疾病、常服用多种药物，而且老年人存在药物的吸收、分布、代谢、排泄等能力下降等特点，对抗抑郁药耐受性差，对不良反应较敏感。老年患者进行抗抑郁治疗时，安全性应首先考虑，再考虑疗效。建议个体化调整初始用药剂量，应从小剂量开始，缓慢增加药物剂量。

选药时，伴心血管疾病患者可以酌情选择安全性较高、药物相互作用较少的治疗药物如舍曲林等。伴有明显焦虑、疼痛等躯体症状的患者可以选择有相应治疗作用的抗抑郁药如文拉法辛、度洛西汀等，可考虑短期小剂量合并使用苯二氮类药以及其他抗焦虑药。伴有明显睡眠障碍的患者也可选则具有镇静和睡眠改善作用的抗抑郁药，如米氮平、曲唑酮等。难治性抑郁和单纯抗抑郁药疗效不佳的患者可以考虑抗抑郁药之外的其他药物增效治疗，如第二代抗精神病药喹硫平、奥氮平、阿立哌唑等。伴有躯体疾病且合并用药的患者，需密切关注的不良事件包括低钠血症；QT间期改变；出血风险升高，尤其是与非甾体类抗炎药（NSAIDs）或抗凝药联用时；与特定阿片类镇痛药（如芬太尼、哌替啶、曲马多等）及单胺氧化酶抑制剂（MAOI）联用时，可能引发5-HT综合征。