'近日，FDA火力全开，相继批准PARP抑制剂（鲁卡帕利/奥拉帕利）用于BRCA1/2及HRR（包括BRCA1/2）突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。从BRCA1/2拓宽到HRR，将会使更多的mCRPC患者获益于PARP抑制剂的治疗。与此同时，FDA还分别批准了 F1CDx及 BRACAnalysis CDx 作为mCRPC患者使用奥拉帕利的伴随诊断设备，分别检测组织HRR基因突变及血液gBRCA1/2基因突变。由此可见，基于NGS检测技术的基因检测才是关键！'
前列腺癌是男性第二大常见癌症，全世界诊断出新病例约160万，其死亡率很高。前列腺癌的发展通常由称为雄激素的男性性激素（包括睾丸激素）驱动。尽管使用了雄激素剥夺疗法（ADT）来阻断男性性激素的作用，但当前列腺癌生长并扩散到身体其他部位时，就会发展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。大约10-20％的晚期前列腺癌患者会在五年内进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），并且有 84% 发生转移，变成转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。在没有转移的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中，有33％可能在两年内发生转移，变成转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。尽管适用于mCRPC可用的治疗方法有所增加，但是mCRPC的5年生存率仍然很低。5月15日，FDA加速批准了 鲁卡帕利（Rucaparib，Clovis Oncology）用于先前接受过雄激素受体治疗和紫杉醇类化疗方案治疗的携带有害BRCA1/2突变（胚系和或体系）的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。1值得一提的是，这也是首款获批用于治疗mCRPC患者的PARP抑制剂，大约12%的mCRPC患者携带BRCA1/2基因突变。另外，需要知道的一点就是，FDA此次批准鲁卡帕利（Rucaparib）上市的时候并没有批准其伴随诊断设备（检测mCRPC患者中的BRCA1/2突变）。2
▲ FDA批准鲁卡帕利用于g/sBRCA突变mCRPC
仅隔三日，5月19日，FDA又批准了 奥拉帕利（olaparib）用于先前接受过恩杂鲁胺（阻止雄激素受体激活）和阿比特龙（抑制雄激素合成）治疗后疾病进展的携带有害或疑似有害胚系或体系同源重组修复（HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。3值得一提的是，这也是首款获批用于治疗HRR基因突变mCRPC患者的PARP抑制剂，大约 25%的mCRPC患者携带HRR基因突变。
同时，FDA还分别批准了 FoundationOne CDx（Foundation Medicine）及 BRACAnalysis CDx （Myriad Genetic）作为mCRPC患者使用奥拉帕利的伴随诊断设备，分别检测组织HRR基因突变及血液gBRCA1/2基因突变。3
▲ FDA批准奥拉帕利用于g/sHRR突变mCRPC
士别三日当刮目相待，短短几日，PARP抑制剂在mCRPC患者中的生物标志物便从BRCA1/2两个基因拓宽到了HRR一系列基因（包括BRCA1/2），即从12%的mCRPC人群扩展到25%的mCRPC人群，PARP抑制剂的获益人群也近乎增加了一倍。
但是，有几点需要我们注意：
① 需要根据PARP抑制剂（鲁卡帕利/奥拉帕利）获批适应症的生物标志物区分胚系（germline,简称g）和体系（somatic,简称s）突变。
所谓的胚系突变是指来源于父母生殖细胞的突变，可以用血液（白细胞）、唾液及口腔拭子等样本进行检测；所谓的体系突变是指除了生殖细胞以外其他细胞的突变，这里特指肿瘤细胞的突变，可以用肿瘤组织或者血液（血浆ctDNA）进行检测。肿瘤组织/ctDNA检测一般包括胚系和体系突变，想获纯体系突变，一般通过白细胞对照（或突变丰度/数据库）将胚系突变过滤即可。
如果还不是很明白的话，可以看下面这个短视频：
▲ BRCA等风险等级划分
鲁卡帕利：针对有害gBRCA1/2或sBRCA1/2突变，所以是5类（致病性突变）突变才符合用药。
奥拉帕利：针对有害或疑似有害gHRR或sHRR突变，所以是5类（致病性突变）突变或4类（可能致病性突变）突变都符合用药。
③需要了解BRCA1/2及HRR的关系：
HRR（Homologous Recombination Repair），即同源重组修复，HRR在通过修复受损DNA来维持细胞的遗传稳定性和抑制肿瘤生长中发挥重要的作用。
同源重组（HR）途径（包括共济失调毛细血管扩张突变（ATM）和BRCA1/2基因）的突变或缺陷，会导致同源重组缺陷（HRD）的发生，进而会增加患乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌和其他癌症的风险。
现在国际国内对HRR的定义均不明确（不同的HRR基因通道纳入基因存在差异，缺乏公认的标准），常见的15个HRR基因：BRCA1，BRCA2，ATM，BARD1，BRIP1，CDK12，CHEK1，CHEK2，FANCL，PALB2，PPP2R2A，RAD51B，RAD51C，RAD51D，RAD54L。可见BRCA1/2基因是HRR基因的一部分，mCRPC患者中，约12%携带BRCA1/2基因突变，约25%携带HRR基因突变。
另外，需要注意的是，此次试验虽然纳入了PPP2R2A基因突变的患者，但由于风险收益不佳，奥拉帕利并不适合用于该基因突变患者的治疗。也就是说HRR基因的疗效也需要我们具体关注是哪个HRR基因，不能笼统的认为全部HRR基因突变都对PARP抑制剂敏感。
▲PPP2R2A突变并不适合用PARP抑制剂治疗
鲁卡帕利：针对有害gBRCA1/2或sBRCA1/2突变。
奥拉帕利：针对有害或疑似有害gHRR或sHRR突变（包括BRCA1/2突变）。
④ BRCA1/2及HRR检测应该用什么方法？
BRCA1/2虽然是两个基因，但其基因序列较长，变异形式多样，没有热点变异，其变异遍布于2个基因的全长，所以基因检测难度较大，NGS才是其最合适的检测方法。自然HRR基因检测的最合适检测方法也是NGS方法。
鲁卡帕利：虽然此次mCRPC患者中没有批准BRCA1/2突变的伴随诊断设备，但是此前在卵巢癌中却陆续批准了基于NGS平台的3款伴随诊断设备：
1.BRACAnalysis CDx，
2.FoundationOne CDx，
3.FoundationFocus CDxBRCAAssay
由此可见，NGS检测才是关键。
奥拉帕利：此次批准了FoundationOne CDx及 BRACAnalysis CDx作为mCRPC患者使用奥拉帕利的伴随诊断设备，分别检测组织HRR基因突变及血液gBRCA1/2基因突变。可见，NGS检测才是关键。
鲁卡帕利获批的临床研究
TRITON2试验（NCT 02952534）对鲁卡帕利疗效进行了研究，这是一项正在进行中的多中心、单臂临床试验，招募了115名例先前接受过针对雄激素受体的治疗和紫杉醇类化疗方案治疗的携带有害BRCA1/2突变（胚系和或体系）的mCRPC患者。患者接受每天两次口服 600mg 鲁卡帕利的治疗，并同时使用GnRH类似物或应该已经做过双侧睾丸切除术。
试验评估了62例存在可测量病灶患者的客观反应率（ORR）和反应持续时间（DOR）。确定的ORR为 44％，中位DOR无法评估。DOR的范围是1.7-24 +个月。在确定客观反应的27名患者中，有15名患者（56％）的DOR≥6个月。1,2
▲ TRITON2中g/sBRCA1/2突变患者的疗效
奥拉帕利获批的临床研究
PROfound（NCT02987543）对奥拉帕利疗效进行了研究，这是一项开放标签、多中心、随机（2:1）的III期临床试验。招募先前接受过恩杂鲁胺和阿比特龙治疗后疾病进展的携带有害或疑似有害胚系或体系同源重组修复（HRR）基因突变的mCRPC成人患者，按照2:1分配，256例患者每天两次口服奥拉帕利300mg进行治疗，131例患者患者接受了恩杂鲁胺/阿比特龙治疗。所有患者均使用GnRH类似物或应该已经做过双侧睾丸切除术。根据患者的HRR基因突变状态将其分为两个队列，BRCA1，BRCA2或ATM突变的患者被随机分组到队列A中（N=245）；在HR途径中涉及其他12个基因突变（BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, or RAD54L）的患者被随机分配到队列B中（N=142）；那些具有共同突变的人（BRCA1，BRCA2或ATM突变+队列B基因突变）被分配到队列A。队列A（N=245）中，按照2:1进行分配，162例患者接受了奥拉帕利治疗，83例接受了恩杂鲁胺/阿比特龙治疗；队列B（N=142）中，按照2:1进行分配，94例患者接受了奥拉帕利治疗，48例接受了恩杂鲁胺/阿比特龙治疗。主要终点是在携带BRCA1/2或ATM基因突变（HRR基因突变的亚群）的男性患者中的影像学无进展生存期（rPFS）。次要终点包括经BICR评估的ORR（队列A）、BICR评估的rPFS（队列A+B）、以及总生存期（队列A）。试验结果表明，在携带BRCA1/2或ATM基因突变的队列A中奥拉帕利组有着显着统计学意义上的改善，接受奥拉帕利治疗组与接受恩杂鲁胺或阿比特龙治疗组的rPFS为7.4个月vs 3.6个月（HR=0.34），OS的中位数为 19.1个月vs.14.7个月（HR=0.69），ORR分别为 33％和 2％（p <0.0001）。3,4这说明了BRCA1/2或ATM突变是PARP抑制剂的获益标志物。同时，在携带所有HRR基因突变的队列A+B中奥拉帕利组也有着显着统计学意义上的改善，接受奥拉帕利治疗组与接受恩杂鲁胺或阿比特龙治疗组的 rPFS为 5.8个月 vs 3.5个月（HR=0.49）。3,4这说明了其它HRR基因突变也是PARP抑制剂的获益标志物。
▲ PROfound的疗效评估（BICR评估）
参考资料：
1.https://www.fda.gov/drugs/fda-grants-accelerated-approval-rucaparib-brca-mutated-metastatic-castration-resistant-prostate
2.rucaparib drug lable
3.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-olaparib-hrr-gene-mutated-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer
4.olaparibdrug lable
