腹膜是胃癌最常见的转移部位。相比其他脏器转移，腹膜转移可导致腹水、肠梗阻、电解质紊乱、恶液质等临床并发症，严重影响患者生活质量。同时，由于腹膜病变广泛、血-腹膜屏障的存在、患者体力状况恶化等因素，常规治疗措施对控制胃癌腹膜转移效果不佳，超过60%的胃癌患者死亡与腹膜转移有关。提高胃癌腹膜转移疗效是目前研究热点，主要研究方向包括腹膜转移风险预测、腹膜转移预防及治疗。
胃癌腹膜转移风险预测
接受标准D2根治术及术后辅助化疗的进展期胃癌患者，腹膜复发比例可高达40%~50%。基于胃癌腹膜转移的不可治愈性，理论而言，在术后预测腹膜转移风险，给予高风险者特定治疗以预防腹膜转移发生，或可有助于降低腹膜转移率、改善胃癌患者预后。
在胃癌腹膜转移的风险因素研究领域，多从临床病理因素、组织与细胞学、分子生物学等三个层面开展研究。
临床病理因素
临床病理因素分析层面的研究，多为分析腹膜转移发生与肿瘤形态、直径、病理分期等临床病理因素的相关性。胃癌浸润深度（T分期）、淋巴结转移（N分期）、Bormann分型、脉管/淋巴管浸润、浆膜病变范围、肿瘤浸润生长模式等均与腹膜转移相关。需要指出，上述风险因素多直接提示肿瘤恶性程度，分期较晚的胃癌，其生物学行为也更易导致复发、转移的发生，而不仅限于腹膜转移。
组织与细胞学
病理组织学与细胞学层面的研究，部分弥补了临床病理因素分析的非特异性，有助于探索更为准确的风险预测因素。胃癌浸润突破浆膜层后，肿瘤细胞脱落、种植于腹膜表面是发生胃癌腹膜转移的主要途径。因此，腹腔游离癌细胞被认为是能够特异性反映腹膜转移风险的指标。通过在术前或术中收集腹腔灌洗液，分离游离细胞，应用细胞学、免疫细胞化学或分子生物学方法检测肿瘤细胞含量，分析与腹膜复发的关系。研究显示，腹腔游离癌细胞与胃癌腹膜转移明确相关，且是预后相关因素。但鉴于细胞收集、检测方法等因素影响，腹腔游离癌细胞检测阳性率较低，对腹膜转移预测的准确性欠佳，部分检测阴性者亦可发生腹膜转移。同时，报道提示，约5%~11%的非浆膜浸润胃癌，甚至0.5%~2.0%的早期胃癌，在根治术后发生腹膜转移。上述现象提示，除肿瘤直接播散外，淋巴道或血行途径也可导致胃癌腹膜转移发生。因此，面对肿瘤生物学行为的高度异质性，仅靠临床病理因素或细胞学检查等传统方法，尚不足以为评价胃癌腹膜转移风险提供足够信息。
分子生物学
在分子研究层面，分子标志物被引入胃癌腹膜转移研究，进一步充实了胃癌腹膜转移的临床预测体系。腹水癌胚抗原（CEA）、CK20等标志物最早被发现在胃癌腹膜转移患者中表达升高，但作为胃癌腹膜转移预警标志物的敏感性及特异性仍难以满足精确预测的要求。随着外显子测序、全基因组测序、miRNA芯片分析等高通量检测方法的应用，一些新的转移相关分子被发现。本课题组曾基于二代测序技术，分析了胃癌伴腹膜转移者的正常胃组织、胃原发灶及腹膜转移灶的基因表达差异，首次发现并报道了一组在胃癌原发灶及腹膜转移灶中共有的基因突变及表达异常。
综上，尽管胃癌腹膜转移风险预测研究由临床病理因素向细胞学乃至分子层面纵深发展，相关研究仍停留于对病例的回顾性研究及相关性分析。所发现风险因素往往被孤立评价，基于充足样本量及大数据工具下的临床与分子标志物组预测模型尚未建立。同时，对风险因素缺乏有效的前瞻性队列研究进行外部验证。
胃癌腹膜转移预防
根治性手术是治愈胃癌的唯一有效手段。然而，手术导致的腹膜创面，及术后恢复中产生的大量细胞因子，却有利于游离肿瘤细胞定植与增殖，导致在术后短期内复发。对存在腹膜转移风险，但无肉眼可见病灶者，局部治疗被认为可有效降低腹膜转移发生率。腹腔化疗、腹腔温热化疗、大量低渗液腹腔灌注冲洗等方法，通过细胞毒药物直接接触肿瘤细胞，或应用温度、渗透压等物理因素改变，杀伤肿瘤细胞。多项Ⅱ期临床研究显示，上述方法可使根治术后的进展期胃癌患者5年生存率提高10%~20%。
然而，由于缺乏大型随机对照临床研究数据的支持，腹腔内局部治疗对控制腹膜转移及改善患者预后的价值，仍存争议。尤其在治疗指征的把握上，如何选择潜在获益的合适患者，有赖于腹膜转移风险预测体系的研究，以避免对低转移风险患者的过度治疗。此外，腹腔内治疗的时机选择（术前、术中、术后）、药物选择、治疗所导致腹腔内并发症等也是有待明确的问题。
腹膜转移治疗策略与药物选择
手术治疗
远处转移是胃癌根治性手术的禁忌证。尽管有研究认为，对孤立性、技术上可切除的胃癌转移灶进行手术治疗，有助于延长患者生存期，但由于腹膜病变的广泛及分布不均，休格贝克（Sugarbaker）等一度倡导的腹膜切除术效果不佳，且手术带来的创伤及术后恢复可导致后续治疗延迟；故药物治疗仍是存在肉眼可见腹膜转移灶者的主要治疗手段。
静脉给药或腹腔给药治疗
由于血-腹膜屏障的存在，经静脉给予细胞毒药物在腹腔中往往难以达到有效治疗浓度，全身治疗对腹膜转移灶的疗效不佳，故临床医生自然会考虑腹腔内化疗。通过比较腹腔给药后药物在腹腔及血浆中的浓度，紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、5-氟尿嘧啶（5-FU）和多柔比星被发现在腹腔中可保持较高浓度。然而，药物渗透性不足及药物分布不均等因素，使肉眼可见的腹膜转移病灶对单纯腹腔给药反应率较低。
因此，有学者提出腹腔联合静脉及口服化疗方案，通过结合局部及全身治疗优势，以期改善腹膜转移控制。
药物选择
一项Ⅱ期临床研究显示，应用口服替吉奥、静脉滴注紫杉醇及腹腔滴注紫杉醇治疗胃癌腹膜转移，1年生存率达78%。然而，晚近报道的PHOENIX-GC随机对照Ⅲ期临床研究结果显示，尽管腹腔-全身化疗方案相比标准替吉奥联合顺铂方案使患者的中位生存时间延长了2.5个月，但差异未达统计学意义。同时，两者客观有效率类似（53%对60%）。大量腹水者在两组中的不平衡可能是导致腹腔-全身化疗组疗效不佳的原因之一。但从治疗方案制定及晚期胃癌总体预后看，相比于总生存时间的改善，腹腔-全身化疗在腹水症状控制中可能更具优势。
分子靶向药物在治疗胃癌腹膜转移中尚未有临床研究报道。一项病理检测研究发现，人表皮生长因子受体2（HER2）及表皮生长因子受体（EGFR）在胃癌肝转移灶及腹膜转移灶中表达存在差异，相比肝转移灶，腹膜转移灶呈EGFR高表达而HER2低表达。这一结果提示，目前用于晚期胃癌一线治疗的曲妥珠单抗可能对腹膜转移的疗效不佳。
晚近，卡妥索单抗（catumaxomab）被欧洲药监局批准用于恶性腹水患者的腹腔内治疗。该抗体是一种双特异性、三功能抗体，可识别EpCAM（肿瘤细胞表达）及CD3（T细胞表达），继而与肿瘤细胞、T细胞和附属细胞（NK细胞、树突细胞和巨噬细胞）结合，诱导免疫细胞杀伤肿瘤细胞。临床研究结果显示，catumaxomab可有效控制腹水相关症状，延长腹水穿刺间隔。亚组分析则发现，该抗体可明显延长晚期化疗耐药胃癌患者的生存时间（71天对44天，P=0.0313）。在胃癌的Ⅱ期研究中，catumaxomab也显示了较好的安全性。因此，该抗体或可成为控制胃癌腹膜转移的有效药物。
■总结
尽管胃癌腹膜转移是临床及基础研究热点，但包括风险预测、腹膜转移预防及治疗领域中，尚未出现能够改变临床实践的研究成果。因此，在现有研究基础上，通过完善研究设计，开展前瞻性、随机、对照研究，或有助于改变胃癌腹膜转移治疗现状。
（编辑 《中国医学论坛报》贾春实）
