由上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科刘文忠教授担任主编，由南昌大学第一附属医院消化内科吕农华教授担任顾问的《幽门螺杆菌感染及其相关疾病防控100问》（简称：100问）已于近日完稿。“消化界”独家首发《100问》，《100问》涵盖了幽门螺杆菌感染及相关疾病的详尽的防治知识，可以作为《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》完整解读和内容更新，敬请关注！
本期主题：
五、幽门螺杆菌根除治疗
6. 铋剂在根除幽门螺杆菌方案中起什么作用？
7. 铋剂根除幽门螺杆菌治疗安全吗？
8. 目前推荐的经验性根除幽门螺杆菌方案有哪些？
9. 青霉素过敏者如何选择根除方案？
10. 如何经验性选择根除幽门螺杆菌治疗方案？
11. 如何评价我国第五次共识推荐的根除幽门螺杆菌方案？
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铋剂在根除幽门螺杆菌方案中起什么作用？
铋剂是最早用于根除幽门螺杆菌的药物之一。因为幽门螺杆菌培养成功前，铋剂已用于胃病治疗，而且已显示有杀菌作用。研究显示，铋剂可透过覆盖于幽门螺杆菌表面的胃黏液层直接作用于细菌，杀灭细菌（图5-6），因此铋剂是局部作用抗幽门螺杆菌药物。此外，幽门螺杆菌不会对铋剂产生耐药性。根除幽门螺杆菌的抗生素难以透过胃黏液层，需要吸收后再作用于幽门螺杆菌，而且抗生素会产生耐药性。这是铋剂与抗生素相比在根除幽门螺杆菌治疗中的优势。
研究显示，铋剂与抗生素组合可在一定程度上克服幽门螺杆菌耐药性，提高根除率。因此，随着全球幽门螺杆菌耐药率上升，铋剂作为一种局部作用、不易产生耐药的抗幽门螺杆菌药物越来越受到重视。目前含铋剂的方案已成为根除幽门螺杆菌治疗的主要方案，我国第五次幽门螺杆菌感染处理共识主要推荐7个含铋剂的四联方案。
图5-6
主要参考文献：
1. Lambert JR1, Midolo P. The actions of bismuth in the treatment of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther. 1997;11 Suppl 1:27-33.
2. Dore MP, Lu H, Graham DY. Role of bismuth in improving Helicobacter pylori eradication with triple therapy. Gut. ;65:870-8.
3. Graham DY, Dore MP, Lu H. Understanding treatment guidelines with bismuth and non-bismuth quadruple Helicobacter pylori eradication therapies. Expert Rev Anti Infect Ther. ;16:679-687.
4. 刘文忠、谢勇、陆红等. 第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告 中华消化杂志 ;37:364-378
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铋剂根除幽门螺杆菌治疗安全吗？
铋剂具有可透过胃黏膜黏液层直接杀灭幽门螺杆菌和不会产生耐药性的优点，随着幽门螺杆菌耐药率上升，含铋剂的根除幽门螺杆菌方案已成为全球主流方案。
由于人们对早年（1979年前）长期（> 6月）、大剂量（>10 g/d）应用铋剂引起的脑病仍有记忆，以及我国学者在专业杂志撰文称国外已不用铋剂，因此人们对应用铋剂根除幽门螺杆菌的安全性仍有担忧。首先需要澄清的事实是，国外不是不用铋剂，而是在普遍应用，包括枸橼酸铋钾、雷尼替丁枸橼酸铋和三合一的Pylera（铋剂+四环素+甲硝唑）。
铋剂用于根除幽门螺杆菌的安全性很高，证据包括：（1）Meta分析显示，与不含铋剂根除幽门螺杆菌方案治疗的不良反应相比，含铋剂方案与其唯一不同的是“黑便”（铋剂颜色）（图5-7）。（2）我国大样本（> 4万例）根除幽门螺杆菌预防胃癌的干预研究中，无1例发生严重不良反应。（3）服用铋剂后，血铋水平<50 μg/L为安全水平，>100 μg/L为报警水平，需要停用。>200例应用Pylera + PPI方案根除幽门螺杆菌治疗者中，平均血铋浓度为16.9 μg/L，仅2例（1%）个体血铋浓度 >50 μg/L（分别为50.9 μg/L和56 μg/L），这2例的年龄均 >80岁。提示应用铋剂根除幽门螺杆菌总体安全性很高，但对高龄者需要谨慎。
图5-7
主要参考文献：
1. 冯跃、张川、张澍田. 重新审视幽门螺杆菌的诊治 中华消化杂志 ;37:488-491
2. 刘文忠. 铋剂用于根除幽门螺杆菌的安全性探讨 中华消化杂志 ;37:877-878
3. Ford AC, Malfertheiner P, Giguere M, et al. Adverse events with bismuth salts for Helicobacter pylori eradication: systematic review and meta-analysis. World J Gastroenterol. ;14:7361-70.
4. Pan KF, Zhang L, Gerhard M, et al. A large randomised controlled intervention trial to prevent gastric cancer by eradication of Helicobacter pylori in Linqu County, China: baseline results and factors affecting the eradication. Gut. ;65:9-18.
5. Guiard E, Lelievre B, Rouyer M, et al. Bismuth Concentrations in Patients Treated in Real-Life Practice with a Bismuth Subcitrate-Metronidazole-Tetracycline Preparation: The SAPHARY Study. Drug Saf. ;42:993-1003
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目前推荐的经验性根除幽门螺杆菌方案有哪些？
随着幽门螺杆菌耐药率上升，其推荐的根除方案也在不断演变中。除非行药敏试验，标准三联疗法（PPI+阿莫西林+克拉霉素；PPI+阿莫西林+甲硝唑）已完全淘汰。作为经验治疗的非铋剂四联方案（PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑）也已过时。目前全球主要推荐根除幽门螺杆菌方案是铋剂四联。我国从起就主要推荐铋剂四联方案（5个方案），又强化了推荐（增加2个方案）。
尽管铋剂四联方案仍能获得较高的根除率，但服用药物数量较多，增加了不良反应率、降低了依从性。在这一背景下，高剂量二联疗法（PPI+阿莫西林）重新受到重视。目前阿莫西林的耐药率仍很低（0~4%），增加抑酸强度可显着提高其抗菌作用。第二代PPI（艾司奥美拉唑20 mg qid或雷贝拉唑20 mg qid）+ 阿莫西林（750 mg qid）2周的根除率可达到90%，不良反应率低于铋剂四联疗法，可作为一线或补救方案应用，有望在今后的相关共识中得到推荐。
主要参考文献：
1. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA，et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut. ;66:6-30
2. 刘文忠、谢勇、陆红等. 第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告 中华消化杂志 ;37:364-378
3. Matsumoto H, Shiotani A, Graham DY. Current and Future Treatment of Helicobacter pylori Infections. Adv Exp Med Biol. ;1149:211-225.
4. Yang J, Zhang Y, Fan L, et al. Eradication Efficacy of Modified Dual Therapy Compared with Bismuth-Containing Quadruple Therapy as a First-Line Treatment of Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol. ;114:437-445.
5. Yu L1, Luo L1, Long X1, et al. High-dose PPI-amoxicillin dual therapy with or without bismuth for first-line Helicobacter pylori therapy: A randomized trial. Helicobacter. ;24:e12596.
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青霉素过敏者如何选择根除方案？
我国《青霉素皮肤试验专家共识》强调，青霉素皮试阳性不等于青霉素过敏，皮试阳性者可酌情再次皮试。《美国消化病学院幽门螺杆菌治疗指南》强调，有青霉素过敏史的大多数患者并没有真正的青霉素超敏反应。一线治疗失败后，这类患者应考虑转介他们接受过敏测试，因为绝大多数最终可以安全地给予含阿莫西林的补救方案。因此是否真正的青霉素过敏需要审慎甄别，尤其是考虑补救治疗时。
有研究显示，头孢呋辛（500 mg bid）替代阿莫西林可获得相同疗效。此外，我国第五次共识推荐下列方案（抗生素组合）：①四环素＋呋喃唑酮；②四环素＋甲硝唑；③四环素＋左氧氟沙星；④克拉霉素＋呋喃唑酮；⑤克拉霉素＋甲硝唑；⑥克拉霉素＋左氧氟沙星。克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星耐药率已较高或很高，2种耐药率高抗生素组合方案的根除率偏低。
需要注意的是，青霉素过敏者抗生素选择余地小，应尽可能提高首次幽门螺杆菌根除率。主要策略包括抗生素审慎选择、疗程14天和应用高效PPI。
青霉素过敏者根除幽门螺杆菌推荐的策略见图5-8。
图5-8
主要参考文献：
1. 国家卫生计生委抗菌药物临床应用与细菌耐药评价委员会. 青霉素皮肤试验专家共识 中华医学杂志 ;97:3143-4146.
2. Chey WD, Leontiadis GI, Howden CW, et al. ACG Clinical Guideline: Treatment of Helicobacter pylori Infection. Am J Gastroenterol. ;112:212-239.
3. Fu W, Song Z, Zhou L, et al. Randomized Clinical Trial: Esomeprazole, Bismuth, Levofloxacin, and Amoxicillin or Cefuroxime as First-Line Eradication Regimens for Helicobacter pylori Infection. Dig Dis Sci. ;62:1580-1589.
4. 刘文忠、谢勇、陆红等. 第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告 中华消化杂志 ;37:364-378.
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如何经验性选择根除幽门螺杆菌治疗方案？
我国第五次共识推荐了7个含铋剂的四联方案（铋剂+PPI +2种抗生素），包含了阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、四环素、左氧氟沙星和呋喃唑酮6种抗生素。方案的选择主要是抗生素组合的选择。
目前我国幽门螺杆菌对阿莫西林、四环素和呋喃唑酮的耐药率很低或几乎不耐药，而对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐药率已较高或很高。推荐的方案中有2种耐药率低抗生素组合，也有1种耐药率低、另1种耐药率高的组合（合用铋剂可在一定程度克服耐药）。这些方案治疗2周ITT分析根除率80%~95%。除抗生素组合外，PPI、铋剂的种类和剂量以及疗程也会影响疗效。
经验选择这些方案可遵循下列原则（图5-9）：（1）方案选择应根据疗效、费用、不良反应和药物获得性平衡后抉择。（2）常规询问既往抗生素应用和不良反应史，已应用过克拉霉素、甲硝唑和/或左氧氟沙星者，应尽可能避免。（3）含左氧氟沙星（基于国际惯例）方案不作为一线治疗；含呋喃唑酮的方案因为国家药监局相关新规定而存在应用困境（详见第五部分“问题17”），其他方案不分一线、二线。（4）青霉素不过敏者尽应尽量选择含阿莫西林的方案，青霉素皮试阳性不等于青霉素过敏，皮试阳性者可酌情再次皮试。（5）2种耐药率低抗生素组合较易获得高根除率；而一种耐药率低、另一种耐药率高组合疗效不如2种耐药率低组合稳定。（6）含克拉霉素和/或左氧氟沙星的方案不能重复应用，重复应用甲硝唑时剂量需要优化（增加剂量至1.6 g/d）。（7）疗程尽量选择14 d，除非相关研究已证实10 d疗程根除率≥90%，尤其是初次治疗失败后。
图5-9
主要参考文献：
1. 刘文忠、谢勇、陆红等. 第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告 中华消化杂志 ;37:364-378
2. Graham DY, Dore MP, Lu H. Understanding treatment guidelines with bismuth and non-bismuth quadruple Helicobacter pylori eradication therapies. Expert Rev Anti Infect Ther. ;16:679-687
3. 刘文忠. 《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告解读》 胃肠病学 :22:321-324
4. 刘文忠. 努力提高幽门螺杆菌根除率 (二) 胃肠病学 ;21:513-516
5. 刘文忠、吕农华. 借鉴国际共识，探讨适合我国国情的幽门螺杆菌感染处理共识 中华消化杂志 ;37: 145-147
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如何评估我国第五次共识推荐的根除幽门螺杆菌方案？
我国第五次幽门螺杆菌感染处理共识（）推荐了7个含铋剂的四联方案（铋剂+PPI+2种抗生素），其中5个方案是第四次共识（）推荐，第五次共识增补了2个。这7个含铋剂四联方案中，除四环素+甲硝唑组合外，其余6个方案的抗生素组合是我国学者创新、优化而成。对这些方案的评估、总结如下(图5-10)：
（1）这些创新推荐的方案是基于我国研究结果，多个方案已被国外同行验证，疗效获得肯定。
（2）《幽门螺杆菌感染处理Maastricht 共识II-V》的第一作者Malfertheiner P专门撰文肯定标准三联（PPI+阿莫西林+克拉霉素）+ 铋剂四联方案的意义。因为随着克拉霉素耐药率上升，最常用的标准三联将被淘汰，而加上铋剂后可在一定程度上克服克拉霉素耐药。
（3）Helicobacter杂志主编Graham DY专门撰文评估铋剂作用，提出添加铋剂可使含克拉霉素、左氧氟沙星或甲硝唑三联疗法耐药菌株感染者的根除率额外提高30%。
（4）《幽门螺杆菌感染处理Maastricht 共识V》（）多次引用我国第四次幽门螺杆菌感染处理共识（英文版）中新的铋剂四联方案。
（5）《幽门螺杆菌感染处理Maastricht 共识V》（）推荐非铋剂四联方案（PPI +3种抗生素）和铋剂四联方案（铋剂+PPI+2种抗生素），并强调补救治疗或有铋剂时尽可能用含铋剂方案。Graham DY提出非铋剂四联方案已经过时（obsolete）。非铋剂四联方案的过时和铋剂四联方案的拓展，更显示出了我国创新的根除幽门螺杆菌铋剂四联方案优势。
综上所述，我国第五次共识推荐的根除幽门螺杆菌方案（新铋剂四联方案）具有创新和实用性，获得国际同行高度评价，这对我国乃至全球幽门螺杆菌感染的治疗均有促进作用。
图5-10
