肠道微生物与人类生活密切相关，不仅体现在对健康、疾病、发育的影响，对药物代谢和治疗效果也发挥了重要作用。药物治疗中，口服给药是最普遍的给药方式，在这个过程中药物会在小肠和大肠中与微生物群共存很长时间，肠道中微生物群对药物代谢所起的作用就显得尤为重要，这些微生物群编码的酶可以显着影响个体的肠道和全身药物代谢。
图1 肠道微生物组在药物代谢过程中的重要作用
今天小编为大家带来几篇
利用肠道微生物组和代谢组学
进行药物领域相关研究的文献解读
肠道菌群对药物代谢的影响
■发表期刊：Science（IF: 41.845）■发表时间：2月
为了解个体的肠道菌群是否影响了他们对药物的代谢，本研究收集了数十个健康人的粪便样本，用氯硝西泮对样品进行处理，并测量样品中细菌与药物相互作用时产生的化合物。结果表明，宿主和肠道细菌共同参与药物代谢，药物反应的个体差异性与肠道菌群的基因差异有关。采用无菌小鼠、药物代谢酶缺失细菌构建限菌小鼠模型，发现核苷类抗病毒药物溴夫定转化为肝毒性代谢物的过程中，约71%的代谢转化由肠道菌群完成。并且，该模型可用于定量测定宿主和肠道菌群对药物代谢的贡献，并成功检测了抗病毒药索利夫定的代谢情况。另外，利用无菌小鼠构建类似模型，还研究了肠道细菌参与了氯硝安定及相关药物的还原过程，发现该代谢过程也与药物毒性相关。
图2 宿主和微生物组体外BRV（核苷类似物溴夫定）向BVU（肝毒性溴化尿嘧啶）的转化
人体微生物组药物代谢图谱
■发表期刊：Nature（IF: 42.778）■ 发表时间：6月
本研究分析了76种（株）人体肠道菌对271种口服药物的代谢情况，发现2/3的药物可被至少1株菌代谢，代谢活性与细菌类别和药物结构有关；用高通量方法在菌群中系统性鉴定细菌生成的药物特异性代谢物，以及代谢药物的细菌基因产物，确认了30个细菌编码的酶可将20种药物转化为59种代谢物。并且在小鼠中验证了特定菌和酶可直接而显着地影响特定药物的肠道和系统代谢。研究提示代谢药物的细菌基因及其同源基因在人肠道菌群中的丰度可部分解释药物代谢活性的个体差异。通过这些微生物群的基因含量和代谢活性之间的关系将微生物组的个体差异与药物代谢的个体差异联系起来，这对多种疾病适应症的药物治疗和药物开发都有重要意义。
图3 不同细菌药物代谢活动的聚类分析
肠道菌群影响二甲双胍降糖效果
■ 发表期刊：Cell Metabolism（IF: 21.567）■ 发表时间：8月
本研究发现，接受了二甲双胍治疗但血糖控制效果不佳的2型糖尿病患者的肠道菌群代谢物咪唑丙酸的水平较高。小鼠预服咪唑丙酸，能削弱之后二甲双胍的降糖效果。机制研究发现咪唑丙酸通过活化p38γ-Akt途径（p38γ是Akt的直接激酶），引起抑制性的AMPK磷酸化，从而抑制了二甲双胍对AMPK的活化作用。另外，用吡非尼酮阻断咪唑丙酸对p38γ的活化，能恢复被咪唑丙酸抑制的二甲双胍的降糖效果。
图4 肠道菌群在二甲双胍降糖中起到重要作用
鉴定不同个体肠道菌群药物代谢作用的新方案
■发表期刊：Cell（IF: 38.637）■发表时间：6月
本研究初步建立了可被菌群代谢的药物（MCM）的筛选方法，MCM-Screen定量实验方案，并通过该方法鉴定获得45种新MCM药。对20名捐赠者的样本和23种药物的分析发现肠道菌群代谢药物存在个体差异。结合宏基因组功能信息鉴定获得了参与药物代谢的具体微生物衍生酶，证明了该方法的生化潜力，并且在小鼠中验证了菌群对卡培他滨的去糖基化作用。MCM-Screen定量实验方案为药物微生物组的研究提供了新手段，或将进一步推动药物微生物组的发展。
图5 MCM-Screen定量实验方案进行药物代谢产物的筛选
参考文献：[1]Koh A, Mannerås-Holm L, Yunn NO, et al. Microbial imidazole propionate affects responses to metformin through p38γ-dependent inhibitory AMPK phosphorylation. Cell Metabolism. .[2]Javdan B, Lopez JG, Chankhamjon P, et al. Personalized mapping of drug metabolism by the human gut microbiome. Cell. , 181(7): 1661-1679.[3]Zimmermann M, Zimmermann-Kogadeeva M, Wegmann R, Goodman AL. Separating host and microbiome contributions to drug pharmacokinetics and toxicity. Science. , 363(6427): eaat9931.[4]Zimmermann M, Zimmermann-Kogadeeva M, Wegmann R, Goodman AL. Mapping human microbiome drug metabolism by gut bacteria and their genes. Nature. , 570(7762): 462-467.
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