柳叶刀：俄罗斯新冠疫苗1/2期临床 安全并有效激发抗体和细胞免疫反应

▎药明康德内容团队编辑

今日，著名医学期刊《柳叶刀》发表了由俄罗斯科学家开发的新冠疫苗在两项开放标签，非随机1/2期临床试验中的结果。试验结果表明，这款疫苗表现出良好的安全性和耐受性，并且在成年志愿者中有效激发抗体和细胞免疫反应。

基于两种腺病毒载体的疫苗设计

这款疫苗使用非复制型重组腺病毒载体（rAd）表达新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）。使用腺病毒载体表达新冠病毒S蛋白的疫苗设计目前已经在多款在研新冠疫苗中应用，已经进入3期临床试验的康希诺生物和阿斯利康开发的候选疫苗均采用这一策略。而基于腺病毒载体设计的疫苗需要面对的一个挑战是，人体的免疫系统不但会对载体表达的新冠病毒抗原产生免疫反应，而且会对作为载体的腺病毒表面的抗原产生免疫反应。事实上，世界上很多人体内已经存在了针对腺病毒的抗体。

为了降低人体对腺病毒产生的免疫反应对疫苗效力的影响，这款名为Gam-COVID-Vac的新冠疫苗使用了两种不同血清型的腺病毒载体表达新冠病毒的S蛋白。志愿者在接种疫苗时先接种基于血清型26的腺病毒载体构建的疫苗（rAd26-S），然后间隔21天，接受的第二剂基于血清型5的腺病毒载体设计的疫苗（rAd5-S）。这一设计和接种方案可以帮助降低在第二次疫苗接种时，人体对腺病毒抗原的免疫反应对疫苗效果的影响。

研究人员同时研制了两种新冠疫苗的配方，一种为冰冻配方，另一种为冻干粉（lyophilized powder）配方，他们在临床试验中检验了这两种疫苗配方的效果。

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Gam-COVID-Vac的安全性

研究人员进行了两项开放标签、非随机1/2期临床试验，分别检测冷冻配方和冻干粉配方疫苗的效果。

在1期临床试验部分，志愿者接受一剂rAd26-S或rAd5-S疫苗的肌肉注射，并且在随后28天接受安全性评估。在2期临床试验部分，志愿者接受一剂rAd26-S疫苗注射后21天，接受rAd5-S疫苗的注射，在首次注射后的42天里接受安全性评估。

研究表明，rAd26-S和rAd5-S疫苗均表现出良好的安全性。研究没有发现严重不良事件。最常见的不良反应为注射部位的红肿、低烧、头痛、虚弱、肌肉和关节痛。这些症状与以前研究报告的其它基于腺病毒载体的疫苗引起的不良反应相仿。

Gam-COVID-Vac的免疫原性

抗体免疫反应

试验结果显示，在2期临床试验中，接受首次疫苗接种后14天，85%的参与者产生针对新冠病毒S蛋白受体结合域（RBD）的IgG抗体。在接种21天之后，100%的参与者产生RBD特异性抗体。接受第二剂rAd5-S疫苗接种后，参与者的RBD特异性抗体滴度显著提高。

▲中和抗体滴度在接种疫苗之后的变化（蓝色数据点为两种不同剂型的新冠疫苗，图片来源：参考资料[1]）

▲RBD特异性IgG抗体滴度在接种疫苗后的变化（Gam-COVID-Vac，冰冻剂型，Gam-COVID-Vac-Lyo，冻干粉剂型，图片来源，参考资料[1]）

使用人类新冠病毒进行的中和抗体检测结果表明，在首次接种疫苗42天之后，100%的2期试验参与者均产生针对新冠病毒的中和抗体，而且中和抗体水平与COVID-19康复患者的平均水平类似。

细胞免疫反应

研究人员使用了3种方法检测疫苗激发的细胞免疫反应：血液中新冠病毒特异性CD4阳性T细胞的比例，新冠特异性CD8阳性T细胞的比例，以及外周血单核细胞释放的干扰素-γ（IFN-γ）水平（干扰素-γ是1型辅助T细胞免疫反应的生物标志物之一）。试验结果显示，Gam-COVID-Vac的两种剂型都能够显著激发新冠病毒特异性CD4阳性和CD8阳性T细胞的增生，以及干扰素-γ的释放。这些结果显示，Gam-COVID-Vac能够有效激发参与者的细胞免疫反应。

▲Gam-COVID-Vac有效激发CD4阳性T细胞（B）和CD8阳性T细胞（D）的增生和IFN-γ的释放（F）（图片来源：参考资料[1]）

人体对腺病毒载体的免疫反应

由于人体对腺病毒载体的免疫反应对新冠疫苗的效力可能产生影响，因此研究人员检测了参与者针对重组腺病毒（rAd）的中和抗体滴度。研究发现，在接种新冠疫苗后28天，人体虽然会对重组腺病毒产生中和抗体，但是，产生的rAd中和抗体滴度和参与者产生的新冠病毒RBD抗体和中和抗体滴度之间并没有显著关联，显示对重组腺病毒的免疫反应没有对新冠疫苗的效力产生显著影响。

而且，在接种rAd26-S疫苗后，试验参与者虽然产生了针对rAd26的中和抗体，但是针对rAd5的中和抗体滴度没有显著增加，这意味着针对rAd26d的中和抗体并没有与rAd5产生交叉反应，可能不会阻碍rAd5的效果。

▲试验参与者在接种Gam-COVID-Vac之后体内针对rAd的中和抗体水平（图片来源：参考资料[1]）

一些讨论

《柳叶刀》同时发表了由美国约翰-霍普金斯大学的Naor Bar-Zeev和Tom Inglesby教授的评论。他们表示，这一研究有几点长处，其中，开发冻干粉剂型意味着这款疫苗能够使用目前世界上已有的冷链技术进行储存和运输。它的稳定性对于保证疫苗能够被最大限度地分配到边远地区非常重要。

不过，评论也指出，这项研究与其它候选疫苗的早期研究一样，都具有样本数量小，随访时间短的缺陷。而且，疫苗的免疫原性尚无法等同于对新冠病毒感染的保护能力，这些特征仍然需要大型3期临床试验进行验证。

而且，由于接种疫苗的是健康人群，疫苗的安全性至关重要，目前的临床试验由于随访时间较短，参与人数较少，尚无法发现不常见或罕见的严重不良事件。与检验疾病疗法的临床试验不同，检验疫苗的临床试验需要考虑的是疫苗的安全性与人们受到感染的风险之间的平衡，而不是与疾病后果之间的平衡。不安全的疫苗不但可能会对接种的人群造成伤害，更重要的是可能损害大众对疫苗的信心，导致他们不愿意接种疫苗，从而降低对疾病的防护能力。因此，这项研究中的疫苗和其它候选疫苗一样，最终都需要在大规模随机临床试验中证明它们的安全性和有效性。

参考资料：

[1] Logunov et al., (). Safety and immunogenicity of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine in two formulations: two open, non-randomised phase ½ studies from Russia. The Lancet, /10.1016/S0140-6736(20)31866-3

[2] Bar-Zeev and Inglesby (). COVID-19 vaccines: early success and remaining challenges. The Lancet, /10.1016/S0140-6736(20)31867-5

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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