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参考文献：
[1]In Vivo Expansion of Regulatory T cells With IL-2/IL-2 mAb Complexes Prevents Anti-factor VIII Immune Responses in Hemophilia A Mice Treated With Factor VIII Plasmid-mediated Gene Therapy
链接：/academic-journal-foreign-pmc_molecular-therapy_thesis/0400095315.html
基因治疗正在如火如荼地进行，但长期存在的安全问题仍然无法解决。11月17日，国际学术期刊《自然-生物技术》(Nature Biotechnology)在线发表的一项研究指出，一项针对患有血友病的狗接受腺相关病毒(AAV)基因治疗研究，经过为期的的研究发现，基因组变化可能会增加肝癌的风险。
研究表明，有必要进行进一步的研究，确定AAV是否会在极少数情况下促进癌症。AAV病毒是一种结构最简单的单链DNA缺陷型病毒，由科学家于1984年提出，可以将外源DNA导入人体细胞。
这项研究的题目是“A long-term study of AAV gene therapy in dogs with hemophilia A identifies clonal expansions of transduced liver cells”。它是由费城儿童医院、宾夕法尼亚大学、北卡罗来纳大学教堂山分校和约翰霍普金斯医学院的研究人员共同完成的。记者是费城儿童医院和宾夕法尼亚大学儿科研究副教授丹尼斯萨巴蒂诺。萨巴蒂诺实验室的研究重点是血友病，包括凝血因子VIII变异的研究和血友病基因治疗的发展。
该论文写道，血友病A的基因治疗已经从对小鼠和狗的临床前研究发展到对人类的成功试验。本世纪初，科学家首次研究了AAV载体在血友病甲犬体内转移因子基因(F8)，但AAV基因疗法对血友病甲的研究仍处于早期阶段。
研究小组提到，由于重组AAV病毒通常以游离形式存在，rAAV可能无法在细胞分裂组织中维持。但由于健康犬的肝细胞通常处于静止状态，犬模型非常适合长期研究，目的是了解AAV基因治疗的持久性和安全性。
目前科学界普遍认为AAV载体是安全的，一般不会将自身基因组插入人类基因组，因此成为目前最有前途的基因治疗载体。然而，AAV面临一些争议。几项小鼠研究表明，AAV基因治疗载体的基因组整合可导致肝癌。
萨巴蒂诺和他的同事花了时间研究9只接受AAV基因治疗的狗。AAV载体传递的治疗基因将合成一种叫做凝血因子八的蛋白质。研究小组发现，在整个研究期间，这种治疗方法可以改善狗的血友病症状。他们还研究了AAV载体能否将自己的基因组插入狗的基因组，并检测了与细胞生长和癌症相关的基因整合。其中一些事件似乎会导致细胞增殖，从而导致恶性肿瘤。
结果表明，7只犬经处理后成功稳定产生凝血因子。然而，经过大约四年的基因治疗，两只狗开始出人意料地上升，在研究结束时达到早期水平的三倍。但是因为最终水平还是远低于健康犬，所以不算危险。研究小组在所有这些狗身上没有发现肝癌的迹象。
研究小组进一步检查了6只狗的肝脏样本，发现了1741个独特的AAV整合事件，其中44%的整合位点位于参与细胞生长的基因附近。此外，5只狗的部分肝细胞比其他细胞分裂更快，形成亚细胞团，并有扩增的细胞克隆。
研究小组认为，他们的数据显示，两只狗凝血因子的增加可能是由于细胞的克隆扩增。他们认为，这一结果支持了肝脏靶向AAV基因治疗血友病甲的临床前景，但同时，基因组的改变可能会引起人们的安全担忧，因此有必要对接受AAV载体治疗的患者进行进一步的研究和长期监测。
值得注意的是，到目前为止，美国食品和药物管理局(FDA)批准的两种遗传病基因疗法都使用了这种载体。12月，FDA批准了费城一家生物技术初创公司Spark Therapeutics开发的Luxturna基因疗法，用于治疗遗传性失明。5月，FDA批准瑞士制药巨头诺华(Novartis)开发的用于治疗罕见遗传病脊髓性肌萎缩(sma)的左根生(Zolgensma)疗法在美国上市，并设定了210万美元的高价。
其实围绕基因治疗的安全阴影已经挥之不去很久了。1990年，美国正式批准基因治疗的人体试验。美国国家健康中心的医生给一个4岁的患有严重联合免疫缺陷的女孩进行基因治疗，然后基因治疗成为近的“热点”。
直到1999年，美国亚利桑那州一名患有鸟氨酸氨基甲酰转移酶缺乏症的18岁男孩杰西盖尔辛格(Jesse Gelsinger)一直很不幸。他在美国宾夕法尼亚大学参加基因治疗临床试验时不幸去世。这是基因治疗“开始”后的首例死亡病例，也让基因治疗沉寂了十多年。
