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细胞能量代谢重编程是肿瘤的基本特征之一。肿瘤细胞面临复杂的微环境且存在异质性。由于肿瘤细胞的快速增殖，以及实体瘤血管结构和功能的异常，肿瘤细胞往往会面临缺氧或者低氧状态。因此，肿瘤细胞需要通过代谢重编程来适应低氧等肿瘤微环境，进而维持其快速生长及增殖的特征。
早在1956年，Warburg就提出正常的分化细胞主要通过线粒体内的氧化磷酸化产生大部分的能量，而肿瘤细胞则将糖酵解作为能量产生的主要手段。结直肠癌（colorectal cancer）是一种非常常见的癌症。在所有癌症中，结直肠癌的发病率和致死率分别排第三和第二位。
随着人们不良生活习惯以及不良饮食的增加，中国的结肠癌发病率也越来越高。现有研究表明，线粒体内DNA的突变、线粒体氧化磷酸化系统的缺陷以及活性氧（ROS）水平升高等因素都与结直肠癌的发生发展有关。因此，探究结直肠肿瘤中线粒体在能量代谢重编程中的作用及分子调控机制，对于结直肠癌的预防和治疗有着重要的意义。
12月13日，武汉大学生命科学学院宋质银研究组在EMBO Reports杂志上发表了题为OMA1 reprograms metabolism under hypoxia to promote colorectal cancer development的研究成果。这项研究发现，线粒体蛋白酶OMA1通过重编程低氧条件下肿瘤代谢方式（促进线粒体氧化磷酸化向糖酵解之间的转化），进而促进结直肠癌的发生发展。
线粒体内含有一系列蛋白酶，它们负责线粒体内部蛋白质量控制，参与调控线粒体各项功能，是机体和细胞内代谢稳态平衡的关键调控系统。OMA1是线粒体中一种ATP非依赖性的金属蛋白酶，并定位在线粒体内膜。在正常生理条件下，OMA1的活性很低；但在线粒体膜电势降低、外界环境刺激等应激条件下，OMA1会被激活，并参与调控线粒体形态结构、线粒体自噬以及细胞凋亡等。
此外，研究表明OMA1与心衰、视神经萎缩和缺血性肾损伤等疾病密切相关。但关于OMA1在肿瘤细胞代谢调控中的作用，是否参与调控结直肠癌的发生发展，至今未知。为了探究线粒体蛋白酶OMA1在结直肠癌中的临床意义，研究人员首先收集了临床结直肠癌样本，并分析了有关数据库。
发现在结直肠癌患者肿瘤组织中（以及低氧条件下），线粒体蛋白酶OMA1会被激活，且OMA1高表达的结直肠患者有着更短的生存期。随后，研究人员发现OMA1敲除显著抑制了AOM/DSS诱导的小鼠结直肠肿瘤的生长，裸鼠成瘤模型结果显示OMA1缺失可以抑制结直肠癌细胞系的成瘤能力。这些结果说明线粒体蛋白酶OMA1对结直肠癌的发生发展具有重要调控作用。
进一步的研究发现: 1) OMA1在低氧条件下（以及肿瘤组织中）可促进ROS的生成，进而提高缺氧诱导因子HIF-1α的稳定性，从而提高结直肠癌细胞的糖酵解水平；2) OMA1协同线粒体内膜融合蛋白OPA1建立OMA1-OPA1轴，此轴调控结直肠癌肿瘤及实体瘤中线粒体嵴的稳态；同时OMA1还参与调控了线粒体呼吸链复合物I亚基NDUFB5、NDUFB6以及线粒体呼吸链复合物IV亚基COX4L1、NDUFA4的降解，进而影响低氧条件下线粒体呼吸链复合物的组装。这些变化并最终导致结直肠癌细胞低氧下氧化磷酸化水平降低，糖酵解水平升高。
综上，这项研究阐明了低氧条件下线粒体应激感受蛋白酶OMA1启动了能量代谢重编程，通过促进细胞氧化磷酸化向糖酵解转化来调控结直肠癌的发生发展。
因此，该研究揭示了线粒体响应肿瘤微环境（主要是低氧）并启动肿瘤能量代谢重编程的新机制，阐明了线粒体蛋白酶OMA1在能量代谢重编程以及结直肠肿瘤发生发展中的重要作用，并为结直肠癌的预防和治疗提供了新的靶点和策略。
论文的通讯作者为武汉大学宋质银教授，论文的第一作者为武汉大学博士研究生吴志达和左梅灵。
