在乳腺癌患者中，HER2阳性患者的比例达到20%～25%，其肿瘤生物学特征恶性程度高，转移和死亡率更高。曲妥珠单抗、帕妥珠单抗以及两种药物的固定剂量组合制剂均显著改善了HER2 阳性乳腺癌的临床治疗获益和生存期，但是这类患者的二线及以后治疗，仍然面临有效治疗手段不足的困境。

抗体偶联药物通过单克隆抗体与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合，将细胞毒药物定向递送到肿瘤病灶，随着小分子毒素被释放，可以实现与DNA小沟或微管蛋白结合等多种机制诱导癌细胞的凋亡，发挥药物的细胞毒性，由此，也为HER2 阳性乳腺癌患者提供了新的治疗选择。抗体偶联药物也被认为是未来十年单克隆抗体药物发展（特别是在肿瘤靶向治疗领域）的重要方向之一。

我简单给大家讲讲国外已上市以及国内开发进度最领先的几款HER2 抗体偶联药物药物，供大家参考。

恩美曲妥珠单抗

恩美曲妥珠单抗，是全球首个治疗HER2阳性乳腺癌的抗体偶联药物药物，有两个适应症：

1）用于单药治疗接受过曲妥珠单抗和/或紫杉醇的晚期转移性HER2+乳腺癌；

2）单药用于新辅助治疗（紫杉烷类联合曲妥珠单抗）后仍残存侵袭性病灶的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。

作用机制上，恩美曲妥珠单抗与 HER2 受体结合，通过受体介导内化和溶酶体降解，在细胞内释放包含 DM1 的细胞毒分解产物。DM1 与微管蛋白结合，干扰细胞内微管网络，导致细胞周期阻滞和细胞凋亡。此外，恩美曲妥珠单抗本身也能抑制 HER2 受体信号，发挥抗体偶联药物作用，抑制过表达HER2人乳腺癌细胞 HER2 胞外结构域的脱落。

恩美曲妥珠单抗适用于新辅助治疗后残存侵袭性病灶的早期HER2+乳腺癌患者的辅助治疗，当前定价是19282元（100mg）、27633元（160mg），如果按每3周给药1次计算，用药负担较重。遗憾的是，恩美曲妥珠单抗在此次国家医保谈判中并未能入选。

Enhertu

Enhertu于12月被FDA首次批准用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者，这些患者既往已经接受过两种或多种抗HER2的治疗方案。由此可见，Enhertu目前主要应用于三线及末线治疗。

经恩美曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性乳腺癌患者（既往已接受过两种以上抗HER2疗法），Enhertu延长生存率较高。不过安全性是Enhertu副作用很高，其3级以上治疗期间出现的不良事件发生较多，因不良反应导致停药的比例也接近20%，因此药品标签上携带了黑框警告。

目前，Enhertu的国际定价约为2406美元（100 mg），另据阿斯利康财报，Enhertu在前3季度的销售收入是6300万美元。

TAA013

TAA013，是由曲妥珠单抗和微管抑制剂美坦新衍生物通过稳定的硫醚键连接而成（曲妥珠单抗－MCC-DM1），可视为恩美曲妥珠单抗的同类药物。

TAA013副作用小。考虑到恩美曲妥珠单抗作为二线及以后疗法，TAA013的III期结果还是值得期待。

它主要治疗曲妥珠单抗治疗失败的、不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者，瞄准的是HER2阳性晚期乳腺癌患者的二线疗法。

目前，恩美曲妥珠单抗、DS-8201a等作为晚期HER2阳性乳腺癌二线及以后疗法的适应证都尚未在国内获批，距离医保覆盖尚有一段时间，接受过多线抗HER2治疗的患者更是无药可用，TAA013在这一细分人群上给中国患者带来的治疗选择值得期待。

维迪西妥单抗（RC48-抗体偶联药物）

维迪西妥单抗由重组人源化HER2单抗与MMAE通过半胱氨酸和可裂解的连接子组成，在乳腺癌这个大瘤种上，维迪西妥单抗进展最快的是针对HER2低表达的局部晚期或转移性乳腺癌，目前已经开展III期临床。

ARX788

ARX788是基于下一代抗体偶联药物技术平台开发而来，将非天然氨基酸精确地掺入HER2特异性单克隆抗体重链上的预定位点，并通过在水溶液中的一步偶联反应将AS269共价缀合至非天然氨基酸。

ARX788的HER2阳性乳腺癌适应症目前处于II/III期，不过它的副作用很高，最常见的是肝酶升高、疲劳、脱发和干眼。

BAT8001

BAT8001是自主研发的首个抗体偶联药物药物，由抗HER2单克隆抗体通过稳定的硫醚键与毒素-连接子Batansine（一种美登素衍生物）共价连接而成。

值得关注的是，和TAA013一样，BAT8001也是直接跳过II期临床，直接进入III期临床。

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