帕比司他联合易瑞沙治疗KRAS基因突变的非小细胞肺癌？

KRAS基因突变的非小细胞肺癌目前没有特别好的靶向药物，一些基因检测报告给出的建议是通过抑制KRAS基因下游的MEK，来达到对肿瘤的控制。如司美替尼、曲美替尼等，但是司美替尼这个药物在III期临床试验失败了。

当然也有肠癌的病友，因为KRAS基因突变，实在没有办法而测试曲美替尼有效果的，尽管针对KRAS这个基因的靶向药物没有获批，但是针对其下游某些位点来使用药物控制，可能是目前来讲一个“没有办法的办法”。

今天我给大家编译和分享一篇比较新的研究论文，讲的是帕比司他，一种治疗骨髓瘤的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，该药已经获批，而且在非小细胞肺癌治疗的临床试验中也显示出治疗的潜力，如果与化疗或放疗联合可能效果更好一些，而且其在EGFR突变和野生型的非小细胞肺癌中也可增强特罗凯的抑制效果。

今天这篇文章是关于帕比司他和易瑞沙联合治疗KRAS突变的非小细胞肺癌的一个实验数据。

我们知道EGFR基因突变的患者可以使用易瑞沙来进行靶向治疗，但是如果EGFR基因下游的KRAS基因发生了激活突变，就导致了“短路”，也就是下游的KRAS基因可以驱动肿瘤增殖了，上游EGFR再用易瑞沙抑制效果就不好了。但是“魔高一尺，道高一丈”，帕比司他这个药物可以和易瑞沙联合，体外实验和体内实验都证明这两个药物联合可抑制肿瘤生长。

机制上是帕比司他抑制了TAZ的转录，两个药物联合会下调TAZ和TAZ下游通路，TAZ这个东西大家可以不一定要完全理解，只需要知道TAZ在癌症进展中起着关键作用，TAZ的上调促进了肺癌的发生，且与非小细胞肺癌患者的生存率低有关系。TAZ和EGFR信号之间有正相关性，如果肺癌患者的EGFR和TAZ信号都上调则预后较差。结论咱们先说到这里，现在来看下研究数据，即机制上是怎么回事。

先看体外实验，A549、H441和H460是三种非小细胞肺癌的细胞系，它们的特点是EGFR基因野生型（没有发生突变），但是KRAS基因发生了突变，这三种细胞系，如果使用易瑞沙处理几乎不出现凋亡现象，即易瑞沙对这种癌细胞没有什么作用。而帕比司他可以促进这三种癌细胞凋亡，但是如果将帕比司他和易瑞沙联合使用，则三种KRAS突变的非小细胞肺癌细胞凋亡比例最大，即这两种药物具有协同作用。

我们知道靶向药物之所以有作用是因为抑制一些蛋白的活性，或者下调一些基因的表达，即在分子机制上是有其原因的。

对于易瑞沙和帕比司他联合处理KRAS突变的肺癌细胞系后，检测一些基因的表达谱发现，一些与EGFR、E2F基因靶标相关基因下调，YAP/TAZ信号通路调控EGFR的配体，在KRAS突变的癌症发生过程具有重要作用，而帕比司他和易瑞沙联合会下调TAZ和EGFR信号通路的基因。

鉴于专业性，我不对这个文献做过度解读，不过研究者通过一系列试验发现帕比司他和易瑞沙联合使用，抑制了TAZ蛋白的水平。

研究者在老鼠里面做了体内试验，对免疫缺陷的老鼠移植人的肺癌细胞系A549，之后这些老鼠就长了肿瘤，分别使用几种药物进行处理，计量为易瑞沙（50mg/kg，每周三次），帕比司他（12.5mg/kg，每周两次），或者两种药物联合使用，共治疗有4周的时间。结果如下图所示。

易瑞沙适度抑制了老鼠的肿瘤生长，但是帕比司他的抑制效果就强多了，如果是帕比司他和易瑞沙联合使用，则老鼠的肿瘤被抑制的更强了切除下的肿瘤表明，大面积的肿瘤细胞是坏死的。

上面这个图是一个信号通路，也就是说为何TAZ这个信号可以和EGFR干扰到一块去了，不过TAZ似乎是在EGFR基因的上游，这也是为何联合用药抑制的是EGFR野生型（没有发生突变），KRAS突变的非小细胞肺癌细胞，关于这种药物组合是否真正能在KRAS激活突变且EGFR野生型的非小细胞肺癌患者里有效，这个还是未知的。不过有之前的研究倒是表明，这个目前市面上可以拿到的药物，帕比司他可与其他靶向药物组合，达到一定的抑制肿瘤发生的作用。

这篇文章，介绍了KRAS突变的一个联合用药的思路，帕比司他和易瑞沙的这种联合，真正在患者使用时，还需要等一下人体的临床试验数据，而且由于帕比司他是在EGFR的上游，这与以前打击KRAS下游有点区别，但可能这个是真管用，而且我们也不敢说目前我们对肿瘤信号通路的关系就是完全了解清楚了，由于KRAS突变没有任何药物，因此对于这部分患者而言，任何一线希望都是值得去探寻的。

多种信号通路靶向药物组合可能也是未来靶向药物耐药或者使用的一个策略，这可能达到对肿瘤增殖信号的一个协同抑制，起到一个1+1＞4的效果。

参考文献：

Lee WY, et al., Panobinostat sensitizes KRAS-mutant non-small-cell lung cancer to gefitinib by targeting TAZ. Int J Cancer. Nov 1;141(9):1921-1931