过继细胞转移（ACT）是一种有前景的癌症免疫疗法，其涉及从能够靶向肿瘤的癌症患者中分离T细胞，选择更活跃的T细胞并在实验室中扩增它们，然后将它们输注回患者体内。ACT已经在诊所中用于某些疾病 - CART治疗是ACT的一种形式，于被FDA批准用于治疗急性淋巴细胞白血病的儿童和患有晚期淋巴瘤的成人 - 以及许多其他形式的ACT的临床试验正在黑色素瘤中进行。
虽然ACT已经在这些患者中产生了显著的结果，但并非所有患者都有反应，并且迄今为止该疗法对实体瘤的效果较差。优化ACT可以使更多患有更多类型癌症的患者从有希望的治疗中受益。
南卡罗来纳医科大学（MUSC）的研究人员在临床癌症研究中心于10月在线发表的一篇文章中报道，将ACT与泛PIM激酶抑制剂和PD1抑制剂相结合可改善临床前模型（preclinical model）的结果。他们表明，与单独的ACT相比，这种三联组合治疗（PPiT）使抗肿瘤T细胞向肿瘤部位的迁移增加了一倍，小鼠的存活率翻了两番。
“通过这种三联疗法，更多的T细胞持续存在。这对ACT非常重要，因为输入的T细胞在宿主体内对抗肿瘤细胞的时间越长越好，”论文的高级作者，Shikhar Mehrotra博士说。Mehrotra博士是南卡罗来纳医科大学外科学系肿瘤学和免疫治疗项目的联合科学主任，也是霍林斯癌症中心的成员。
在作为这种三联疗法的一部分与ACT一起施用的两种药剂中，PD1抑制剂更为人所知。包括PD1和PDL1抑制剂在内的检查点抑制剂的临床成功，使免疫疗法成为癌症治疗的第五大支柱，加入了化疗，手术，放疗和靶向治疗的行列。PD1和PDL1抑制剂使免疫系统失去作用，使其T细胞能够“看到”隐藏在视线范围内的肿瘤。
相比之下，PIM激酶抑制剂是相对较新。PIM激酶是可以控制许多细胞过程的蛋白质，包括能量。ACT的临床障碍是重新给药的T细胞显示缺乏能量。Mehrotra和他的团队开始研究是否用抑制剂靶向PIM激酶可以帮助这些再入细胞维持更长时间的能量。
Mehrotra解释说：“开始增殖的AT细胞就像任何一个早晨开始新鲜充沛的人一样。” “正如这个人可能会随着时间的推移消耗更少的能量一样，T细胞可能会变得疲倦而且效果会降低。我们想知道PIM激酶抑制剂是否有助于防止这种情况发生。”
Mehrotra和他的团队在T细胞中靶向PIM激酶，使它们像T细胞的特定亚型一样，称为中枢记忆T细胞。大多数ACT试验使用快速扩增的效应T细胞（准备攻击肿瘤的T细胞），但这些T细胞在放回患者体内时常常会疲惫不堪。中枢记忆T细胞对肿瘤细胞产生更持久的反应。当Mehrotra和他的团队阻断T细胞中的PIM激酶时，细胞开始像记忆T细胞一样发挥作用，正如表达中枢记忆T细胞标记物的细胞群增加所证明的那样。
“所有细胞都需要能量，”Mehrotra说。“如果你可以控制T细胞使用它们的能量的方式，你可能会阻止它们疲惫不堪。在这种情况下，我们针对PIM激酶进行研究，结果显示，与检查点治疗和ACT相结合，我们可以改善T细胞反应和肿瘤控制。“
实际上，在小鼠模型中，三联组疗法或PPiT比单独的ACT，检查点治疗或PIM激酶抑制剂或三者的任意双重组合更好地控制已有的黑素瘤的生长。此外，更多的T细胞浸润肿瘤并且PD1的表达降低，使得肿瘤更难以将其关闭。
“我们最终希望能够在诊所实施这种治疗方法，”Mehrotra说。“但是，我们必须首先探索泛PIM激酶抑制剂的任何潜在副作用，并确定一种更具选择性的抑制剂只针对一种类型的PIM激酶可能同样有效，同时减少潜在的副作用。”
