细胞程序化死亡配体1（PD-L1）是在肿瘤细胞表面上高表达的配体分子，与T细胞表面细胞程序化死亡受体-1（PD-1）特异性结合后，使T细胞功能受到抑制，影响T细胞的活化、增殖，从而使T细胞失去原有的抗肿瘤杀伤作用。
近年来，以PD-1/PD-L1通路为靶点的免疫检查点抑制剂研究取得诸多进展。然而，近期研究发现，PD-L1除了在肿瘤细胞的细胞膜上高表达，还大量存在于肿瘤细胞的循环内体、高尔基体和微囊泡上。肿瘤细胞会释放富含PD-L1的外泌体，对细胞膜表面失活的PD-L1进行补充和更新，导致PD-L1的抗体药物无法有效地抑制不断更新的PD-L1从而失效。
最新的研究发现，PD-L1-CD存在各种翻译后修饰，并在调控PD-L1稳定性和表达水平方面起着关键作用。以PD-L1-CD为靶点，可以从体内将PD-L1降解，彻底清除肿瘤细胞表面和内部的PD-L1，是更有效的阻断策略。因此，了解PD-L1的降解调控机制，将提供更多的特异性针对PD-L1的免疫疗法。
8月24日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）欧阳波研究组在Nature子刊Nature Communications发表了题为：PD-L1 degradation is regulated by electrostatic membrane association of its cytoplasmic domain 的研究论文。
该研究发现，酸性磷脂对PD-L1胞质域（PD-L1-CD）的上膜起着重要调控作用，二甲双胍可以竞争性地使PD-L1-CD从膜上解离下来，并进一步影响PD-L1的稳定性。该研究拓展了对于二甲双胍抗肿瘤分子机制的理解。
本研究中，科研人员使用核磁共振和生化技术，发现PD-L1-CD在酸性磷脂存在的情况下，N端会与膜贴合。其中，近膜区的三个精氨酸（R260、R262和R265）通过静电作用与细胞膜上的酸性磷脂结合，这对PD-L1-CD与膜的相互作用较为关键。
当PD-L1-CD包埋于细胞膜中时，会阻断翻译后修饰和下游降解通路，使细胞表面的PD-L1更稳定，增加PD-L1的表达。突变R260、R262和R265三个精氨酸，会影响PD-L1-CD和细胞膜的相互作用，从而增强PD-L1的泛素化，加速其降解。
核磁滴定和细胞实验进一步发现，II型糖尿病药物二甲双胍可以竞争性破坏PD-L1-CD和酸性磷脂的静电作用，从而达到降低PD-L1表达的效果。
研究显示，酸性磷脂是细胞膜的组成成分，参与调控PD-L1稳定性和降解。该研究提出了新的二甲双胍调控细胞中PD-L1水平的机制，并为以PD-L1为靶点的相关免疫疗法提供了新思路。
酸性磷脂调控PD-L1-CD与膜相互作用并影响PD-L1降解的示意图
论文链接：
/articles/s41467-021-25416-7
热文精选
1. 杯具了！满满一纸杯热咖啡中，满满的塑料微粒…
2. 美英澳科学家《自然医学》再添力证：新冠病毒乃自然进化产物，或有两种起源…
3. NEJM：间歇性禁食对健康、衰老和疾病的影响
4. 一年内治愈失眠！研究发现：改善睡眠，你或许只需要一条沉重的毯子
5. 哈佛新研究：仅12分钟的剧烈运动，能为健康带来巨大的代谢益处
6. 第一项人类干预试验：在大自然里“摸爬滚打”28天，足以提高免疫力
7. 垃圾食品是“真.垃圾”！它夺走了端粒长度，让人老得更快！
8. Cell解谜：不睡觉真的会死！但致死的变化不是发生在大脑，而是肠道…
9. 《自然通讯》超大规模研究：血液中铁的水平是健康与衰老的关键！
10. 不可思议！科学家一夜之间逆转动物“永久性”脑损伤，还让老年大脑恢复了年轻态…
