p53是重要的肿瘤抑制基因，于1979年被首次报道。最初发现时，曾一致认为P53基因是一种癌基因，随着研究不断的深入，p53作为抑癌基因的功能才逐渐被揭示出来。在所有的恶性肿瘤中，50%以上会出现P53基因的突变。
p53编码p53蛋白，这是一种序列特异性的转录因子，可以调控并参与很多细胞过程的基因表达。正常情况下，野生型的P53蛋白可以使癌细胞凋亡，从而防止细胞癌变，以及帮助细胞基因修复缺陷的功能。
作为一个转录因子，p53的突变通常是单个氨基酸错义突变，而这种突变带来的影响往往是改变DNA结合区域的结构域或者直接影响与DNA接触的残基。这两种影响都会导致p53蛋白DNA结合以及基因表达调控的功能缺失（loss of function，LOF）。
p53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因，在短短的十多年里，人们对 p53基因的认识经历了癌蛋白抗原，癌基因到抑癌基因的三个认识转变。
突变导致的异常P53蛋白，除了不能抑制肿瘤的发生还可能会得到一种功能获得活性（gain-of-function，GOF），产生新的致癌表型。然而，关于导致蛋白“功能丧失”和其他导致恶性GOF的各种突变，例如癌症生长和扩散（转移）的加速，还有很多有待了解。
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已经有多项研究观察到p53突变与非整倍体之间存在正相关关系，非整倍体数量异常，也可能导致肿瘤发生。一个亟待解决的问题是，非整倍体在p53 突变型功能获得中扮演什么角色呢？
近期8月31日，范德比尔特大学医学中心在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上发文“Acquisition of aneuploidy drives mutant p53-associated gain-of-function phenotypes”的研究发现，在表达突变p53的细胞中，非整倍体驱动功能获得表型。他们的报告发表对开发针对突变型p53的疗法具有启示意义。
研究人员使用了CRISPR/ cas9介导的基因组编辑，开发出了两种包含p53突变的相同基因型的细胞系模型（一种来源于非转化细胞系MCF10A，一种来源于肿瘤细胞CAL-51）。与WT细胞系相比，这两种模型在突变细胞系中，p53靶基因表达均降低。
在此项研究中，研究人员对p53突变的同基因型细胞系的染色体分析结果显示来源于CAL-51的细胞系中，5个细胞有4个均为四倍体，表明在这些细胞中可能发生了全基因组加倍（whole-genome doubling，WGD）；所有在MCF10A细胞系均显示非整倍体。
P53突变的同基因细胞系（MCF10A和CAL-51）显示出非整倍体频率增加
接一下，研究人员探究了非整倍体对差异基因数目（differentially expressed genes，DEGs）的影响。结果发现变异最大的非整倍体显示出DEGs的数目最多。
DEGs与非整倍体有关，与突变型P53无关
那么，是突变型的p53还是非整倍体影响了DEGs呢？通过RNA-seq、western blot验证p53基因敲除，测序结果中P53敲除细胞与对照细胞之间PCA分析总体基因表达模式没有差异，核型异质性相关基因表达上调。这说明p53突变的同基因细胞系中的DEGs来自于非整倍体的影响，而不是突变型p53诱导形成的。
通过克隆形成试验，发现综合非整倍体评分（integrative aneuploidy score，AS，反映克隆系相对于WT拷贝数的改变）越高的菌株，形成菌落越多，而在p53敲低的细胞株相比没有差异。这表明克隆细胞的生长变化可能由非整倍体引起的遗传变异引发的。
细胞生长、克隆形成和代谢的差异与非整倍体有关而与突变p53表达无关
线粒体代谢在AS最高的细胞系种差异变化最显著，而在p53敲除的细胞中没有变化。这说明细胞代谢的改变也与非整倍体相关，而与p53突变基因型无关。
我们在前面提到突变导致的异常P53蛋白可能会得到一种功能获得活性（gain-of-function，GOF），那么GOF是否也是跟非整倍体有关呢？非整倍体高的细胞对于SAHA（HDAC抑制剂）的敏感性显著增加，而在p53突变型中无差异。这些数据表明了体外GOF表型与p53突变表型无关，但可能与p53功能丧失后发生的基因组改变(如非整倍体)有关。
不仅如此，研究人员还通过一系列试验发现致瘤性的克隆差异、表型转移均与非整倍体有关，而与p53基因型无关。我们可以看到，原来这些由p53突变产生的表型原来是由非整倍体所驱动的！
最后，研究团队探究了p53功能缺失和非整倍体的预后结果。将WT，错义或者截短突变的p53的肿瘤个体分为非整倍体高组和非整倍体低组。与非整倍体低的肿瘤个体相比，所有非整倍体高的肿瘤个体，无论p53的基因型如何，生存结果都是显著性的差。生存结果与p53突变类型没有直接关系。相反，个体的预后与肿瘤中p53功能的丧失和基因组改变的增加有关。
“突变 p53 功能获得的概念是在 30 多年前引入的，从那时起，许多出版杂志都报道了由突变 p53 蛋白过度表达引起的致癌表型的特定背景和相互矛盾的证据。我们的研究表明，非整倍体的获得可以产生多种先前归因于p53突变的表型，并提供了一种统一机制，解释了先前归因于 p53 突变表型的各种各样的特定背景性质。”该论文的通讯作者Jennifer Pietenpol 博士说道。
总之，这项研究对于开发针对突变型p53的疗法具有启示意义。治标先治本，如果想解决p53突变带来的不良影响，首先需要考虑染色体改变的作用。
参考文献：
Redman-Rivera LN, Shaver TM, Jin H, et al. Acquisition of aneuploidy drives mutant p53-associated gain-of-function phenotypes. Nat Commun. ;12(1):5184. Published Aug 31. doi:10.1038/s41467-021-25359-z
【来源：健康界_科技】
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