肝母细胞瘤（hepatoblastoma）也称婴幼儿肝细胞癌，是儿童最常见的肝脏原发性恶性肿瘤。虽然其在所有儿童恶性实体肿瘤中仅占0.5%-2%，但肝母细胞瘤在全球范围内是发病率增长最快的儿童肿瘤。尽管肝母细胞瘤患儿的整体五年生存率在80%以上，但处于肝母细胞瘤晚期的儿童包括那些已经转移或者复发的儿童，对标准治疗不敏感，五年生存率低于40%。因此，我们迫切地需要了解造成肝母细胞瘤转移或者复发的生物学机制，以便可以找到更好的治疗方法。
近日，来自美国圣裘德儿童研究医院（St. Jude Children’s Research Hospital）的朱黎琴教授和于吉洋教授团队，合作在Hepatology发表题为A Developmentally Prometastatic Niche to Hepatoblastoma in Neonatal Liver Mediated by the Cxcl1/Cxcr2 Axis的文章。这项研究通过建立幼鼠肝母细胞瘤原位移植模型，利用单细胞转录组测序技术（scRNA-seq）等基因组学技术和系统生物学的分析方法，详细阐述了幼鼠肝脏特有的生物学活性造成肝母细胞瘤转移的新机制。
肝母细胞瘤的成因尚不明确，但它的临床特性显示它与早期肝脏的发育有着独特且紧密的联系。肝母细胞瘤多发于婴幼儿时期，3岁以下患者占85-90%，而且是唯一一种在早产儿中发病率更高的儿童肿瘤。所以圣裘德儿童研究医院的研究人员推测：处在早期发育期的肝脏有可能为肝母细胞瘤的发展提供了有利的组织微环境。
图1. Cxcl1/Cxcr2轴的鉴定与体内验证
为了检验该假设，研究人员首次建立了幼鼠（出生5天）和成鼠（出生60天）的肝母细胞瘤原位移植模型（P5Tx和P60Tx模型, Tx: transplantation）并对二者进行了系统比较。研究人员发现，首先，和成鼠模型相比，肝母细胞瘤细胞在幼鼠中成瘤和转移性显著增强（图1A）。其次，由于幼鼠本身肝脏含氧量比成鼠低，这使得幼鼠模型中形成的肝母细胞瘤的细胞含氧量比在成鼠模型中的要低。此外，肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSC）在两模型中也体现出了显著差异。在成鼠模型中肝星状细胞处于静止状态，而在幼鼠模型中则存在大量处于早期活化状态的的肝星状细胞。研究人员在和病人样本进行的对照分析发现，在12种常见的儿童肿瘤中肝母细胞瘤是唯一一种病人的生存率和肿瘤的低氧状态呈显著相关性的肿瘤。研究人员在肝母细胞瘤病人的样本中也发现，同未转移的肿瘤相比，转移的肝母细胞瘤周围同样有数量明显增高的活化肝星状细胞。
为了更全面地比较幼鼠与成鼠模型的组织微环境，研究人员采用单细胞转录组测序技术对该模型的组织微环境进行了高分辨率解析。单细胞测序数据的系统生物学分析（包括使用于吉洋组开发的NetBID软件：https://jyyulab.github.io/NetBID）进一步确定了肝星状细胞在两模型中的差异，同时揭示了幼鼠中活化的肝星状细胞分泌多种对肿瘤生长和转移有促进作用的细胞因子，其中Cxcl1的变化最为显著（图1B）。为了验证这一发现，研究人员首先研究了Cxcl1对不同的肝母细胞瘤细胞系在体外生存和转移的影响。这些体外试验显示，Cxcl1能明显促进肝母细胞瘤细胞的转移与扩散，而且对肿瘤细胞在低氧环境下的生存有明显的促进作用。在体内，研究人员发现用Cxcl1重组蛋白处理成鼠肝母细胞瘤原位移植模型之后能显著促进肿瘤在肝内的扩散和向肺部的转移，而在肝母细胞瘤细胞中敲除Cxcl1的受体Cxcr2则显著降低了肿瘤在幼鼠模型里的生长和转移（图1C）。
综上所述，本研究表明早期肝脏中低氧的环境，活化的肝星状细胞和其提供的Cxcl1/Cxcr2 轴对促进肝母细胞瘤的转移起到了至关重要的作用。之前的研究表明，儿童肿瘤和成人肿瘤相比有着非常独特的遗传学和临床特性。这项工作以肝母细胞瘤为例从另一个方面揭示了儿童肿瘤周围特有的快速发育的组织很有可能在其成瘤和转移的过程中起到了关键性的作用。研究肿瘤和其周围组织之间互相作用的细胞和分子机制有可能为将来更好的治疗转移的儿童肿瘤提供新的方向。
美国圣裘德儿童研究医院的朱黎琴教授和于吉洋教授为该文的共同通讯作者，范莉博士和潘庆飞博士为共同第一作者。
原文链接：
https://aasldpubs./doi/full/10.1002/hep.32412
制版人：十一
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