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由膳食纤维选择性促进的肠道细菌缓解二型糖尿病

时间：2020-03-07 18:51:54

文献导读

肠道微生物群通过碳水化合物发酵产生短链脂肪酸（SCFA）而使人受益，并且SCFA产生缺陷与2型糖尿病（T2DM）相关。研究人员进行了一项随机临床研究，特别设计了等能量饲料，与粪便霰粒细胞宏观基因组学一起，显示一组选定的产SCFA菌株被膳食纤维所促进，并且大多数其他潜在的SCFA产生菌在T2DM患者中减少或未改变。当纤维介导的SCFA产生菌的多样性和丰度更高时，宿主的血红蛋白A1c水平有所改善，其中部分是通过增加胰高血糖素样肽-1的产生。促进这些SCFA积极响应菌，同时也减少了有害代谢物质如吲哚和硫化氢的产生菌。这些靶向SCFA 产生菌的恢复可能为治疗T2DM提供一种新的生态学方法。

文献介绍

英文标题：Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type2 diabetes中文标题：由膳食纤维选择性促进的肠道细菌缓解二型糖尿病作者：Liping Zhao(第一作者） Chenghong Zhang(通信作者）（邮件：zhangchenhong@)单位：微生物代谢国家重点实验室，上海交通大学生命科学与生物技术学院系统生物医学教育部重点实验室，上海200240期刊：science影响因子：41.058DIO：10.1126/science.aao5774

文献摘要

目的：了解肠道生态系统的成员如何作为个体菌株对外界环境的改变作出反应，以及当它们接触于更多的碳水化合物和新的环境资源时，它们又如何作为功能群体相互作用。

设计：将临床诊断为T2DM的患者随机分为对照组（U组；n=16例患者）以及治疗组（W组；n=27例患者），治疗组用WTP（以全谷物，中药食品和益生元为高膳食纤维食物来）常规护理，两组均以接受阿卡波糖作为标准化药物进行治疗。

结果：数据显示血红蛋白A1c水平在两组中均以时间依赖性方式从基线显著降低；但从第28天起，W组降低的更明显。在临床实验结束时达到充分血糖控制（HbA1c<7%）的参与者比例也显著高于U组。有趣的是尽管血糖水平在干预结束时没有显著差异，但是血糖水平存在着时间上的差异，并且只有W组在第28天达到显著降低。与U组相比，W组的体重和血脂水平也有所下降。

结论：增加不易消化但可以发酵的碳水化合物可以促进2型糖尿病患者的临床相关代谢指数并使该症状得到一定程度上的改善。

背景介绍

肠道微生物群是一个复杂的微生物生态系统，它对人类健康至关重要。这种互作关系的一个显著例子就是细菌通过发酵碳水化合物产生SCFAs: 人类宿主饮食提供不易消化的碳水化合物以支持细菌生长，而细菌为了作为回报，则生产SCFAs为结肠细胞提供能量底物，减轻炎症并调节饱腹感等。SCFAs产生不足与多种疾病有关，其中包括2型糖尿病（T2DM）。在临床试验中，膳食纤维摄入量的增加可缓解T2DM的疾病表型。数百种肠道细菌通过分类群分享基因并将碳水化合物发酵成SCFAs。同样产生SCFAs的菌株也表现出对提高膳食纤维不同的利用效率。

技术路线图（图B）

结果分析

为了确定肠道微生物与纤维诱导的改善宿主血糖之间的因果关系

研究人员将来自相同参与者的干预前和干预后的微生物群移植到无菌C57B/6J小鼠中。接受干预前或干预后微生物群的小鼠显示肠道微生物群都与其供体肠道微生物群更相似（图S2)。移植W或U组的干预后微生物群的小鼠显示比具有来自相应组的干预前微生物群的更好的代谢健康参数。和所有的的悉生（定菌）小鼠相比，接受来自W组的干预后微生物群的小鼠具有最低的空腹和餐后血糖水平（图1E和图S3）这反应了W组参与者的代谢结果比U组参与者的代谢结果好。

确定增加的膳食纤维如何改变肠道微生物群的整体结构

在四个时间点（第0，28，56，84天）收集的172个粪便样品，进行宏基因组测序（表S4）。结果表明更大的整体多样性并不代表更好的健康。并且通过冠层的算法将单个基因分为共丰度基因组（CAG）得出的结论是高膳食纤维干预对肠道微生物群有明显的调节作用。

对宏基因组数据集进行了以基因为中心的分析来帮助改善宿主临床结果（图S7）

由于WTP饮食和阿卡波糖都可增加可发酵碳水化合物的利用率，因此研究者通过能利用碳水化合物的基因来鉴定出碳水化合物活性酶（CAZy）的丰度。并对其进行基因家族分组。根据CAZy家族概况观察到干预前和干预后样本之间显著差异（图2A和图S8），此结果表示CAZy的特征性功能基因的丰度分布与识别肠道微生物群以及和健康有关的参数变化更加相关。

为了验证本文中心假设（即微生物群对宿主葡萄糖体内平衡影响的关键调节因子之一由膳食纤维摄入量的增加产生的SCFAs引起的）

研究人员通过使用编码关键酶的丰富基因来表明生产途径的富集情况。例如：醋酸盐和丁酸盐的形成，验证假设主要是通过在W组和U组中对这些富集物质进行分析以及对其样品进行pH值测定。得出的结论刚好支持了SCFAs驱动对胃肠激素-胰岛素分泌影响的概念，即改善葡萄糖的调节作用。单个细菌如何携带这些基因

研究人员从样本中汇集了154种常见细菌的高质量基因组草图（每个样本的总读数为57%+/-11%）（表S5),这些高质量的基因组草图能使研究人员检查菌株水平变化，并对每个菌株进行功能注释。得出的结果是：79个细菌菌株对高纤维干预无应答，47个细菌菌株对高纤维干预起负应答作用，只有15个菌株能显著促进高纤维饮食（S6和图S11）并且这些能促进的细菌菌株的富集大部分在28天达到峰值（图3A）且在28天之后保持稳定，得出的结果与整个肠道微生物群结构中观察到的模式一致（图1F）。

了解阳性应答者如何影响宿主代谢健康

研究者根据15种高纤维促进的SCFAs生产者的丰度和多样性得出了活跃的SCFAs生产者（ASP)指数（图S16)。在整个研究过程中，W组的ASP指数较高，反映了更好的临床结果，这些发现证实了SCFAs生产者在T2DM中的生理重要性。

讨论

研究表明诸如T2DM慢性疾病可能是肠道生态系统中有益功能模块缺失或缺乏的结果，例如缺少碳水化合物发酵产生的SCFAs。从生态学角度而言，碳水化合物发酵产生的SCFAs是维持人类健康所需的，它可以被认为是肠道微生物对人类宿主提供的生命服务，但是这所有的结果都是来自于较浅的研究，有很多不确定的因素影响着实验验结果，更多的相关研究需要更进一步，这样菌群的真正价值和作用才会慢慢的被挖掘出来。

论文亮点与缺陷

亮点

通过试验设计，W组的膳食纤维摄入量显著高于U组，而单各组间的日常能量和大量营养素摄入量相似。本研究利用行会分析法，提供了一种和生态更吻合的相关的方法以减少微生物组数据集的维度，撇开了传统的基于分类学的分析，从而有助于鉴定肠道微生物群在功能上对人类健康和疾病的作用。

缺陷

本论文只是针对主流细菌做了一个比较完全的分析，而我们肠道内菌群类别可能成千上万，一些潜在的对我们来说很陌生的菌群并没有列入研究的对象行列，所以一些结论可能不会那么的精准。其实我们的饮食除了膳食纤维还有很多因素会影响我们的健康，比如脂质等之类的营养素，本论文只是单独论证了高纤维饮食对糖尿病的影响，忽略了其他营养素的叠加情况。

前景展望

此研究给我们提供了一个很重要的信息是通过重建具有功能活性的生态种群作为生态系统服务提供者（ESPs）来恢复或加强失去或缺失的功能，是拥有健康的微生物群的关键，它可以帮助缓解疾病表型，并有针对性的通过个性化营养促进活性SCFAs生产者。作为ESPs可能会呈现一种新颖的生态学方法来操纵这些肠道微生物群从而实现对T2DM的管理和潜在的其它与生态失调有关的疾病的治疗。