T细胞是人体免疫系统中的重要成员,协助我们抵御外来病原体的入侵,也会在自身细胞出现故障时及时发现并引导其发生程序性细胞死亡(PCD),对于肿瘤细胞也同样如此。
但不受控制的T细胞也会将正常细胞误认为肿瘤细胞,错杀无辜,程序性细胞死亡受体(PD-1)是T细胞上用于控制免疫活性的受体,可对T细胞的错误识别进行纠正,引导识别肿瘤细胞。但狡猾的肿瘤细胞并不会就此善罢甘休,肿瘤细胞上程序性死亡配体(PD-L1)能与PD-1结合,迷惑T细胞的追捕,从而促进肿瘤的生长。
PD-L1作为免疫检查点抑制剂疗效生物标志物,已成功为医学诊断和抗肿瘤治疗的关键靶点。
PD-L1 作为免疫检查点抑制剂反应的生物标志物【1】
PD-L1与单抗药物临床治疗
靶向治疗通常以PD-L1单抗药物的形式出现,其中包括阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、恩沃利单抗治疗、舒格利单抗、帕博利珠单抗等。国际顶级医学期刊《NEJM》发表的研究论文指出,PD-L1阿替利珠单抗肿瘤免疫治疗药物联用贝伐珠单抗能够显著延长晚期肝癌患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。
对501名肝癌患者的研究发现,阿替利珠单抗联用贝伐珠单抗组(联合治疗组)总生存期显著更长。【2】
柳叶刀上的一篇文章中纳入805例初治的广泛期小细胞肺癌患者,结果显示与单纯化疗组相比,度伐利尤单抗联合化疗组的总生存期可达13个月,并降低死亡风险27%【3】。
恩沃利单抗注射液为重组人源化PD-L1单域抗体Fc融合蛋白注射液,可结合人PD-L1蛋白,并阻断其与受体PD-1的相互作用,解除肿瘤通过PD-1/PD-L1途径对T细胞的抑制作用,调动免疫系统的抗肿瘤活性杀伤肿瘤,为患者提供了新的治疗选择。
通过抗体药物与靶标细胞中PD-L1的结合,抑制肿瘤细胞的逃逸,并促使T细胞精准的识别并消灭肿瘤细胞,在肿瘤及癌症治疗方面发挥前所未有的潜力。
针对PD-1/PD-L1的免疫疗法旨在充分利用人体自身的免疫系统抗击癌症,并已被证实可用于大多数实体肿瘤,让医学界和病友们都切切实实的看到了免疫治疗时代给晚期肿瘤治疗带来的彻底变革!
癌症与对应获批免疫检查点抑制剂
目前,PD-L1免疫检查点的单抗药物针对的对象包括肺癌、小细胞,或者非小细胞肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、肠癌等,均可有相应涉及,且在临床上也取得了良好的效果,同时PD-L1在转化医学和病理诊断领域也成为关键靶蛋白,成为众多科研工作者攻克的对象,也是病理诊断的重要标志物,对免疫治疗的指导有重要的意义。
非小细胞肺癌IHC染色【4】
PD-L1的表达与适应性诊断
对大多数肿瘤、癌症而言,PD-L1的高表达标志患者对免疫疗法更加敏感,免疫药物治疗效果更好,而当PD-L1低表达或不表达则对免疫疗法不敏感,免疫药物治疗可能无效。在决定治疗方案时,患者根据PD-L1表达情况分为3个等级:PD-L1≥50%,PD-L1<50%和PD-L1<1%的患者。
当患者PD-L1≥50%时:
PD-1抑制剂派姆单抗pembrolizumab(Keytruda,民间称K药)在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗中相对于化疗相比,可显著延长患者生存期,减少死亡风险。
当患者PD-L1<50%时:
将非小细胞肺癌患者群体分为鳞状和非鳞状。采用的方法也是化疗加免疫疗法,结果无论PD-L1表达如何,两类患者均能从免疫治疗中获益。
当患者PD-L1<1%时:
当肿瘤突变负荷(TMB)高于10mut/mB时,使用纳武单抗-Nivolumab(Opdivo,民间称O药)联合免疫治疗依然显著降低患者死亡风险。双重免疫疗法nivolumab和ipilimumab(Yervoy,伊匹单抗)可增强T细胞功能,在高TMB患者中展现出更好的疗效。
免疫检查点PD-L1免疫组织化学检测
PD-L1的检测较为复杂,涉及判断阈值和抗体的选择等诸多方面。PD-L1检测方法包括免疫组织化学技术(IHC)、酶联免疫吸附测定(ELISA)、定量免疫荧光(IF)和流式细胞术(FC)等多种,其中免疫组织化学技术以其高效快速的特点在mPD-L1检测应用最广泛。
PD-L1免疫组化判定标准:
PD-L1表达结果的判读主要通过人为及半定量判断,评价标准包括:TPS、CPS、TC和IC。
TPS(肿瘤比例评分)指PD-L1部分或完整膜染色的肿瘤细胞占样品中存在的所有活肿瘤细胞的百分比。
CPS(联合阳性评分)指PD-L1膜染色细胞(包括肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞)的数量除以活肿瘤细胞的总数再乘以100。
TC指任何强度下PD-L1部分或完全膜染色的肿瘤细胞占所有肿瘤细胞的百分比。与TPS定义相同。
IC指任何强度(膜和细胞质)PD-L1染色阳性的浸润免疫细胞占所有肿瘤区域内免疫细胞的百分比。
PD-L1免疫组织化学检测的样本选择类型
除了规范PD-L1的判定标准外,选择合适的免疫组织化学样本也尤为重要,PD-L1检测优选组织学标本,细胞学包埋蜡块适用。
多项研究显示,细胞学蜡块和对应的组织学标本检测肿瘤细胞PD-L1表达结果具有较高的一致性。因此,支持使用细胞学包埋蜡块检测肿瘤细胞PD-L1表达。免疫细胞计数相对复杂,不推荐细胞学包埋蜡块用于免疫细胞PD-L1表达判读。
细胞涂片肿瘤细胞与组织学标本PD-L1表达结果一致性尚缺乏充足的研究数据支持,目前共识暂不推荐使用细胞涂片检测肿瘤PD-L1表达。此外需避免使用脱钙标本进行PD-L1检测。
原发和转移灶均可检测,初诊和更换治疗前均建议检测
针对同时性转移(初次诊断即发生远处转移)的癌症,考虑到转移灶和原发灶PD-L1表达可能存在差异,建议必要时对原发灶和转移灶分别进行PD-L1检测,以明确PD-L1表达状态。
优先选择近期标本检测,避免使用>3年的标本
PD-L1检测标本的保存时间会影响IHC染色效果。研究显示,≤3年内获得的标本与近期获取的标本之间PD-L1表达率一致性较高(76.2%),而存储时间>3年的标本中PD-L1高表达比例明显下降。
因此,建议优先选择近期标本检测,尽量避免使用>3年的标本应用于PD-L1检测,推荐使用新鲜切取的白片(切片1周内)进行免疫组化检测。
合理安排驱动基因和PD-L1检测,建议同时检测
应合理安排驱动基因检测和PD-L1检测,建议同时检测,当标本有限时,尤其是肺腺癌患者,应优先考虑驱动基因检测(EGFR、ALK、ROS1等)。
PD-L1作为伴随诊断和补充诊断的意义
伴随诊断是一种体外诊断技术,能够提供患者针对特定药物的治疗反应的信息,这些信息对于安全有效地使用相应的药物或生物产品是必不可少的,而补充诊断可用于治疗选择,但不被认为是在实践中使用相应治疗所必需的。针对检测阳性的患者,相关靶向药物单药治疗就可以带来巨大的生存获益,伴随诊断是精准治疗发展的基础。
PD-L1检测作为伴随诊断的重要一环,对于临床指导用药意义重大,而且还可以减少不必要的医疗开支,避免过度医疗,避免医疗资源浪费,减少药物滥用,降低国家、医院和患者个人的费用支出。所以,对于用于伴随诊断的PD-L1检测的要求必须非常严格。
严格的病理诊断需要用到严格生产的检测试剂,达到了以上全部免疫组化检测条件,还需要选择一支优质的PD-L1抗体,方能让你的免疫组化结果更完美.
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参考文献:
1. D. B. Doroshow et al., PD-L1 as a biomarker of response to immune-checkpoint inhibitors. Nat Rev Clin Oncol 18, 345-362 ().
2. R. S. Finn et al., Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 382, 1894-1905 ().3. L. Paz-Ares et al., Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 394, 1929-1939 ().4. K. Emancipator, Keytruda and PD-L1: a Real-World Example of Co-development of a Drug with a Predictive Biomarker. AAPS J 23, 5 ().
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爱博泰克生物科技有限公司(ABclonal Technology Co.,Ltd.)成立于,作为生命科学解决方案的提供商,旨在为更多的科研工作者、IVD企业、新技术开发企业提供抗体、酶、NGS产品和蛋白制品等全套解决方案。
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