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KEYNOTE系列研究点评丨徐莹莹教授：KN-119研究中18基因表达谱与帕博利珠单抗或TPC化疗

时间：2020-06-26 09:03:24

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编者按：KEYNOTE-119研究评估了帕博利珠单抗与医生选择的单药化疗（TPC）在二至三线mTNBC中的疗效，既往研究结果显示，与TPC相比，单药帕博利珠单抗并未显著改善患者的总生存。ESMO BC大会上，该研究探索性分析数据公布，评估了18基因T细胞炎症基因表达谱（Tcellinf GEP）与KEYNOTE-119患者临床结果之间的关系（摘要号：190MO）。肿瘤瞭望特邀中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授进行数据解读。

190MO-Association of 18-Gene Expression Profile(GEP)With Clinical Outcomes in Patients With Metastatic Triple-Negative Breast Cancer(mTNBC)Treated With Pembrolizumab(Pembro)or Chemotherapy(Chemo)in KEYNOTE-119

KEYNOTE-119研究评估了帕博利珠单抗（200 mg Q3W×35周期）或医生选择的单药化疗（TPC，包括卡培他滨，艾立布林，吉西他滨或长春瑞滨）二至三线治疗mTNBC的疗效。之前报道了主要研究终点结果：与TPC相比，单药帕博利珠单抗并未显著改善患者的总生存（OS）。本次进一步对入组的333名患者（帕博利珠单抗组n=177，单药化疗组n=156）肿瘤样本进行RNA测序，并应用18基因T细胞炎性基因表达谱（Tcell inf GEP）分析，证实Tcell inf GEP与帕博利珠单抗组的BOR、PFS和OS改善显著相关。

亚组分析提示，无论Tcell inf GEP水平高或低，单药化疗组中位OS均为11m；而在帕博利珠单抗组，低Tcell inf GEP人群中位OS仅有5.6m、高Tcell inf GEP人群则可达12.7m。表明Tcell inf GEP富集人群从免疫治疗中获益更多，Tcell inf GEP水平对帕博利珠单抗组的预测效能优于单药化疗组。

通过对KEYNOTE系列22个瘤种免疫治疗样本TMB的全基因组测序和GEP分析证实：TMB和GEP为免疫治疗疗效的独立预测因子，当GEP和TMB均呈高水平时，免疫疗效最佳。NeoTRIPaPDL1新辅助免疫治疗研究也通过对基线和第2疗程第1天（d1c2）的穿刺组织行RNA测序，证实27基因免疫评分在第一周期治疗前后的动态变化值可有效反映治疗疗效。

虽然早期与晚期TNBC有着截然不同的机体免疫状态，27基因GEP与18基因GEP评估的分子也不尽相同，但这些结果提示了肿瘤局部免疫特征对免疫治疗疗效的预测价值。经肿瘤相关抗原呈递并活化扩增的效应T细胞，由引流淋巴结输出至原发灶、发挥特异性杀伤作用，是αPD-1/PD-L1增强抗肿瘤活性的关键。因此，与传统的TILs相比，局部的T细胞炎性相关GEP可在RNA水平进行高通量评估，有效反映活化的肿瘤特异性CD8 + T细胞在原发灶中的浸润水平，预测疗效。未来，TILs、CPS和GEP等综合分析或有望从多组学和高通量层面进一步优化免疫治疗早期的预测体系，以实现免疫疗法在TNBC中的精准应用。

临床前研究证实αPD-1/CTLA-4联合使用对BRCA突变的TNBC有协同效应，可增强树突状细胞和细胞毒性T细胞的活化，并减少抑制性FOXP3 + Treg的局部浸润，显著抑制BRCA1缺陷肿瘤生长、延长生存期。HRD也被证实可预测NSCLC新辅助免疫治疗的疗效。但在本研究中并未发现BRCA/HRD状态与任一组疗效的统计学相关性，这可能由于单药αPD-1疗效受细胞毒性T细胞的局部浸润程度限制所致，BRCA/HRD与免疫治疗的关系仍需进一步明确。

徐莹莹教授

乳腺外科副主任教授/主任医师博士生导师

辽宁省特聘教授

中华医学会肿瘤学分会委员

中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组秘书

中国抗癌协会协会青年理事会理事

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副主任委员

中国抗癌协会转移专业委员会委员

辽宁省医学会肿瘤学分会副主任委员

MD Anderson Cancer Center访问学者

主持国家自然科学基金课题3项，省部级课题十余项。