如同经典科幻片《盗梦空间》（Inception），细胞重编程技术可将分化细胞重新编程并赋予其多能性：清除原细胞的物质、结构及信息，进而构建细胞新身份。细胞可塑性既是个关键科学问题也是重要哲学命题，对干细胞、癌症、衰老、再生等领域至关重要，影响深远。
5月 16日，祝赛勇实验室在PNAS杂志在线发表题为Harnessing endogenous transcription factors directly by small molecules for chemically induced pluripotency inception的研究论文，筛选发现促进细胞重编程的小分子药物，并揭示了细胞命运调控的新机制。
诱导多能干细胞（iPSCs）具备类似于胚胎干细胞的无限自我更新能力和多胚层分化潜能，被广泛应用于疾病建模、药物开发和再生医学。相比于转基因，化学生物学手段具有操作简便且处理可逆等优点，细胞化学重编程是近年来干细胞领域的一个重大突破。但是，细胞化学重编程仍存在效率低、分子机制不清晰等问题，严重阻碍了其应用，并限制了我们对其分子机理的深入解析。
为解决效率低和机制不清晰等问题，本研究首先通过开展化学小分子文库筛选，发现一个新的小分子CD3254通过激活内源转录因子RXRα，显著提高细胞化学重编程效率。通过一系列实验证明CD3254处理获得的化学诱导多能干细胞具备多能性，能够分化成三个胚层细胞和组织，将ciPSCs打到小鼠胚胎，能够获得健康的小鼠。进一步的机制研究揭示，CD3254-RXRα能够直接转录激活RNA外切体（RNA exosome）的所有11个基因（Exosc1-10和Dis3），而且相关功能实验也证明RNA外切体在细胞重编程过程中是必不可少。有意思的是，在重编程过程中RNA 外切体能够降解转座子相关RNAs，其中多数转座子属于MMVL30家族；进一步功能实验表明MMVL30是细胞化学重编程的一个新障碍，其敲低可以促进细胞重编程效率；重要的是，CD3254-RXRα-RNA外切体这一信号轴可以通过降解MMVL30转座子相关RNAs，减少细胞内双链RNAs的形成，减弱双链RNAs引发的细胞炎症反应（包括IFN-γ和TNF-α等通路），从而有效促进细胞重编程。
图1. CD3254-RXRα转录激活RNA外切体并调控炎症反应促进细胞化学重编程
国际知名干细胞专家、Gairdner Foundation主席 Janet Rossant及审稿专家都对该工作给予了高度评价。总之，该研究不仅优化了细胞化学重编程系统，而且为如何利用环境信号调控细胞命运决定及转换提供了新手段，有助于我们更深入理解细胞命运可塑性机理；更重要的是，机制研究揭示小分子药物CD3254可以直接激活RNA外切体，并能调控转座子RNAs介导的炎症反应，为精准操纵细胞命运提供了重要理论基础，在疾病治疗及再生医学中具有广泛应用潜力。
祝赛勇实验室级博士生金燕和级博士生陆云昆为论文的共同第一作者，祝赛勇研究员为论文的通讯作者。该研究得到了中科院动物所李伟实验室的大力帮助。
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原文链接：
/10.1073/pnas.2215155120
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