Wistar研究所的科学家发现了一种新颖的途径，该途径能够检测细胞质中的DNA并触发炎症和细胞衰老。该途径可以在诱导衰老的化学疗法中调节，以影响癌细胞对检查点抑制剂的反应。研究结果在线发表在《自然通讯》上。
细胞衰老是一种天然的肿瘤抑制机制，可以稳定地阻止受损或恶变前细胞的增殖。衰老细胞还产生炎症和免疫反应，因为它们会产生一系列炎症分子，这些分子被统称为衰老相关分泌表型(SASP)。
Wistar研究所癌症中心副主任，教授兼联合创始人，首席研究员Rugang Zhang博士说：“发现了介导衰老反应并启动SASP的重要步骤，我们发现了一种涉及免疫疗法反应的新型分子途径。” -基因表达和调控计划负责人。“我们建议该途径可能针对调节癌症治疗剂的衰老诱导作用，并影响衰老癌细胞对免疫疗法的反应。”
暴露于各种压力下并遭受了严重DNA损伤的细胞(例如在化学疗法过程中)将DNA片段从细胞核转运到细胞质，以此来表明出了问题。cGMP-AMP合酶(cGAS)通过触发一系列细胞事件最终导致SASP的产生，从而感知细胞质DNA并激活衰老和免疫力。cGAS如何感知DNA尚不清楚。
为了对此进行研究，Zhang实验室重点研究了衰老细胞中与细胞质DNA结合的蛋白质，并确定了拓扑异构酶1(TOP1)是cGAS与DNA之间的缺失环节。TOP1是一种酶，可解开DNA螺旋以促进其复制和转录为RNA。它具有与DNA结合的能力，可形成称为TOP1cc的强DNA-TOP1复合物。根据这项新研究，TOP1还与胞质DNA和cGAS相互作用，将两者连接并促进cGAS的DNA感应活性。
重要的是，研究人员还发现，HMGB2是一种调节染色质结构并在基因表达水平上协调SASP的蛋白，它通过稳定DNA结合形式TOP1cc来增强TOP1与DNA的相互作用，是衰老和SASP所必需的。
作者继续确定，HMGB2-TOP1cc-cGAS途径对于小鼠模型中免疫检查点封锁疗法的抗肿瘤作用至关重要，因为敲低HMGB2对抗PD-L1治疗的反应减弱。用能稳定TOP1cc-DNA结合并模仿HMGB2得TOP1抑制剂治疗肿瘤可恢复治疗反应并提高生存率。
该研究的第一作者，张实验室的博士后研究员赵波说：“ TOP1抑制剂在临床上用于癌症治疗。” “我们建议他们可以有更多的应用程序敏感肿瘤免疫治疗，特别是针对肿瘤细胞，为应对治疗，如化疗或放疗变得衰老。”
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